IDENTIFICACIÓN DE BLANCOS TERAPÉUTICOS ASOCIADOS A LA EXPRESIÓN DE p53 MUTANTE MEDIANTE ESTRATEGIAS DE REPOSICIONAMIENTO DE FÁRMACOS

NABILA COCORDANO; CARLA M. BORINI ETICHETTI; MARÍA CANDELARIA LLORENS DE LOS RÍOS; EVELYN AREL ZALAZAR; GASTÓN SORIA; JAVIER GIRARDINI

Rosario

Jornada; XV Jornadas de Ciencias, Tecnologías e Innovación; 2021

UNR

Una de las alteraciones más frecuentes en tumores humanos es la presencia de mutacionesmissense en el gen de p53. En la mayoría de los casos, estas alteraciones llevan a laexpresión de formas mutantes, las cuales pueden colaborar activamente con distintosprocesos oncogénicos. Dichas mutantes han despertado gran interés como blancoterapéutico debido a que su eliminación podría reducir el desarrollo de tumores agresivos ymetastásicos. La acción sobre p53 mutante proporcionaría, además, terapias altamenteselectivas, ya que las mutaciones se encuentran exclusivamente en células tumorales,disminuyendo la posibilidad de efectos adversos. Considerando la alta frecuencia demutación en este gen, esta estrategia podría aplicarse en distintos tipos de cáncer. Unacaracterística distintiva de p53 mutante es que su estabilidad aumenta notablemente encélulas tumorales. Es así que, con el objetivo de identificar compuestos capaces de inducirla degradación de p53 mutante, nuestro grupo realizó un screening de alto rendimientoutilizando bibliotecas de drogas aprobadas en Estados Unidos, Europa y Asia por lasagencias regulatorias para su uso clínico en humanos contra variadas patologías. Estaestrategia de reposicionamiento presenta ventajas como el conocimiento previo sobre losparámetros farmacodinámicos y los mecanismos de acción. Mediante la técnica de In CellWestern Blot, se analizó el efecto de 1760 compuestos utilizando la línea MDA-MB-231,derivada de adenocarcinoma mamario Triple Negativo, que expresa en forma endógena lamutante p53R280K. Finalmente, se identificó una droga capaz de modular negativamentelos niveles de p53 mutante de manera significativa. Al profundizar el estudio, se demostróque el compuesto disminuye los niveles de otras mutantes puntuales de p53 en diferenteslíneas celulares. En conjunto, nuestros resultados indican que esta droga lleva a disminuirla estabilidad de las proteínas mutantes, asociada a un aumento en su poliubiquitinación yconsecuente degradación. Por el contrario, no se evidenció un efecto sobre la forma wildtype de p53, sugiriendo una acción selectiva sobre las células que expresen alguna mutantepuntual. Sumado a esto, se encontró que la droga redujo las características protumorales decélulas de cáncer de mama in vitro, incluyendo la capacidad de formar colonias, migracióny proliferación.