ESTUDIO DEL ROL DE ICMT COMO BLANCO TERAPÉUTICO EN EL CÁNCER

EVELYN AREL ZALAZAR; CARLA M. BORINI ETICHETTI; NABILA COCORDANO; JAVIER GIRARDINI

Rosario

Jornada; XV Jornadas de Ciencias, Tecnologías e Innovación; 2021

UNR

La enzima ICMT (Isoprenilcisteina CarboxiMetil Transferasa) está involucrada en elproceso de modificación postraduccional conocido como prenilación. Dicho procesoinvolucra el agregado de un isoprenoide a una cisteína cercana al extremo C-terminal, laescisión de aminoácidos terminales y por último la metilación del carboxilo terminalcatalizada por ICMT. A través de esta modificación, es posible regular aspectosfuncionales de las proteínas modificadas, tales como la asociación con membranas y lainteracción con otras proteínas. Nuestro trabajo previo nos permitió demostrar que lasobreexpresión de ICMT colabora con fenotipos tumorales in vitro y con el desarrollo detumores in vivo. Además, demostramos que su expresión está reprimida por el supresortumoral p53 e inducida por mutantes de p53 asociados a tumores. En base a nuestrasevidencias, proponemos que la sobreexpresión de ICMT es una alteración que colaboraactivamente con el desarrollo de tumores agresivos y metastásicos. Con el fin de analizar elefecto de ICMT sobre fenotipos asociados a células metastásicas se realizaron estudios invitro. Mediante ensayos de wound healing y transwell demostramos que la sobreexpresiónde ICMT aumentó la capacidad migratoria de las células, mientras que su inhibición laredujo. Mediante ensayos en filtros cubiertos con matrigel demostramos que lasobreexpresión de ICMT aumentó la invasividad. Entre las proteínas modificadas porprenilación se encuentran las Rho GTPasas, las cuales intervienen en la regulación deprocesos como la remodelación del citoesqueleto de actina y la motilidad celular, lo cualsugiere que pueden promover la invasividad y metástasis. Se estudió el efecto de lainhibición de ICMT sobre los niveles de RHOA, CDC42 y RAC1 mediante western blot.Por otra parte, se estudió si la inhibición o la sobreexpresión de ICMT pueden afectar lalocalización subcelular de dichas Rho GTPasas. Los efectos pro tumorales de ICMTsugieren que su inhibición podría ser útil como terapia antitumoral. Con el objeto deidentificar nuevos inhibidores de ICMT estamos estudiando las propiedades de nuevosderivados de isoprenil tiosalicilatos. Se realizaron estudios de proliferación y de migraciónin vitro.