Desarrollo y optimización de gotas de atenolol aplicando diseño de experimento

MORRI MAURO; CASTELLANO PATRICIA; VIGNADUZZO SILVANA

Zavalla

Jornada; XIX Congreso y XXXVII Reunión anual de la Sociedad de Biología de Rosario; 2017

Sociedad de Biología de Rosario (SBR)

Muchos fármacos comúnmente utilizados en lactantes y niños pequeños no están disponibles en formas de dosificación adecuadas. En este sentido, el desarrollo de formas pediátricas orales por parte de la industria farmacéutica sigue siendo considerado insuficiente, lo que limita el acceso a los medicamentos para los niños debido a la falta de medicamentos sin licencia y formas de administración no adaptadas El atenolol, un agente β-bloqueante con efectos predominantes sobre los receptores β-1, está indicado en el tratamiento de la hipertensión arterial esencial, la angina de pecho y en el infarto agudo de miocardio. La dosis más empleada en pediatría es de 2 mg mL-1. No se encuentra en el mercado argentino este tipo de formulación y los hospitales suplen esta falencia haciendo uso de preparaciones magistrales. Farmacopea Argentina especifica que el contenido de principios activos debe estar dentro del rango del 90-110 % de lo rotulado. El objetivo de este trabajo es el desarrollo y optimización de gotas de atenolol, haciendo uso de diseños experimentales. Se empleó un diseño Plackett-Burman en el que se evaluaron los efectos de tres factores numéricos (pH (2,00-7,00), concentración de atenolol (1-4 mg mL-1) y porcentaje de agente viscosizante (0-20%)) y dos categóricos (composición del buffer, citrato o fosfato, y composición de agente viscosizante, glicerina o jarabe) sobre la recuperación del fármaco. Los porcentajes de recuperación se determinaron por cromatografía de líquidos. Las condiciones experimentales, obtenidas de la bibliografía fueron modificadas resultando una fase móvil compuesta por: buffer citrato (10 mM, pH 4): metanol (70:30), flujo 1 mL min-1, columna C18 SiliaChrom (150 x 4,6 mm, 5µm), a 30 °C y longitud de onda 226nm. Posteriormente, se procedió a la etapa de optimización empleando un Diseño Central Compuesto, considerándose como factores a optimizar el contenido de glicerina y jarabe (0, 5, 10,20 y 27%) y el pH del buffer citrato (2,32; 3,00; 4,00; 5,00 y 5,68), La búsqueda bibliográfica y la consulta a distintas farmacias de hospitales revelo que la concentración más empleada de atenolol es 2 mg mL-1. Estas soluciones fueron almacenadas durante 6 meses a 4°C, 25°C y 40°C/75% de humedad relativa. El porcentaje de recuperación de atenolol fue determinado en cada punto del diseño y como criterio de deseabilidad, la maximización en la recuperación de atenolol. El diseño Plackett-Burman determinó que la composición del buffer no mostró diferencias significativas (p>0,05) pero sí el pH utilizado en cada caso así como el contenido de jarabe, glicerina o combinaciones de ambos (p < 0,05). A partir de datos de estabilidad obtenidos del ingrediente activo sería conveniente el uso de buffer citrato. La fase de optimización se llevó a cabo sobre los datos de recuperación obtenidos a 40°C/75% de humedad relativa. Tres formulaciones fueron consideradas de acuerdo a los resultados de Deseabilidad obtenidos: 1) 21,79% de jarabe, pH 4,47 (D =0,995); 2) 10% de glicerina, pH 4,61 (D= 1) y 3) 8,28% de glicerina, 9,70% de jarabe, pH 4,67 (D= 1). La combinación de los excipientes, (buffer citrato, glicerina y jarabe) resulta en una formulación líquida de atenolol con recuperaciones dentro de los límites exigidos por la Farmacopea Argentina VII Ed (90-110% de lo rotulado) durante 6 meses a 40°C/75% de humedad relativa.