La inhibición de Checkpoint Kinase 1 (CHK1) en células tumorales promueve la inestabilidad genómica independientemente de su contribución a la replicación del ADN

GONZALEZ BESTEIRO, MARINA ALEJANDRA; CALZETTA, NICOLÁS LUIS; DE LA VEGA, MARÍA BELÉN; PAVIOLO, NATALIA SOLEDAD; FEDERICO, MARÍA BELÉN; MANSILLA, SABRINA FLORENCIA; BERTOLÍN, AGOSTINA; GOTTIFREDI VANESA

Buenos Aires

Simposio; Simposio Internacional RAÍCES, Ganando la Guerra Contra el Cáncer; 2016

Checkpoint Kinase 1 (Chk1) raramente se encuentra mutada en células cancerígenas, por lo que inhibidores de la actividad quinasa de Chk1 están siendo testeados en ensayos clínicos. La inhibición de Chk1 desencadena muerte celular como consecuencia de elevada inestabilidad genómica. Sin embargo, se desconocen los mecanismos Chk1‐dependientes que garantizan la estabilidad genómica de las células tumorales. El modelo preponderante supone que la alta actividad de quinasas dependientes de ciclinas (CDKs), que resulta de la reducción en la actividad de Chk1, aumenta el disparo de orígenes de replicación, lo que limita la disponibilidad de nucleótidos, reduciendo así la elongación de ADN en horquillas de replicación activas. Se acumulan entonces horquillas atascadas, lo que gatilla acumulación de cortes de doble cadena (CDCs) con la consiguiente pérdida de estabilidad genómica. No obstante, existen inconsistencias en tal modelo que mi investigación pretende dilucidar. Nuestros resultados sugieren que la falta de Chk1 causa acumulación de lesiones y/o deformaciones en el ADN que obstaculizan la síntesis replicativa, reduciendo la velocidad de replicación. Proponemos entonces que la menor elongación de horquillas es independiente de la suba en el disparo de orígenes de replicación. Estos resultados implican que estos dos procesos regulados por Chk1, que se suponían íntimamente interdependientes, actúan de manera paralela. Además demostramos que la inhibición de Chk1 genera CDCs e inestabilidad genómica aun en condiciones normales de velocidad de replicación y disparo de orígenes. En conclusión, proponemos que la inestabilidad genómica de células Chk1‐deficientes surge independientemente de las alteraciones que sufre el programa replicativo.