Nueva vía Leptina-TRH cardiaca responsable de las alteraciones cardíacas en la obesidad.

AISICOVICH, MAIA; PERES DIAZ LUDMILA; SCHUMAN, MARIANO LUIS; ROSATI MACARENA; GRACIELA GIARDINA; LANDA, MARÍA SILVINA; SILVIA I GARCÍA

CABA

Jornada; XVI Jornadas Científicas Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari; 2021

Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari

Trabajosprevios evidenciaron  la activaparticipación del sistema de la TRH cardiaco en el desarrollo de Hipertrofiaventricular izquierda (HVI) inducida por diferentes causas como hipertensióngenética (Schuman 2011), infusión de Ang II y cardiotoxicidad  (Peres Diaz2018 y 2020). Basados en la interacción de este tripéptido con la adiponectinaLeptina a nivel del SNC, estudiamos si esta vía Leptina-TRH cardíaca podría serresponsable de las alteraciones cardiacas en la obesidad con hiperleptinemia.Demostramosque el ratón Agouti (AG) obeso, hiperleptinémico, evidenciaba un aumento de TRHcardiaco con HVI que resultó independiente a la moderada hipertensión quepresenta este modelo ya que el tratamiento con un diurético desde el destete noevitó la HVI (Aisicovich XV Jornadas Lanari,2018).Hipotetizamos entonces que el daño cardiaco seríaconsecuencia del aumento de TRH en el VI y tratamos a un grupo de animales AGbajo anestesia con un siRNA específico para inhibir TRH, intraventricular(5ug/10ul) comparado con un siRNA control (n=6) desde la semana 11 (1 inyeccióncada 4 semanas). A las 24 semanas los animales fueron eutanasiados y se evaluó elíndice de HVI y se extrajeron tejidos cardiacos para evaluación anatomopatológicay de expresión de TRH y genes marcadores de daño (real time PCR n=6, inmunohistoquímicay WB (n=4).Observamos que el siRNA TRH (ANOVA P< 0.05)abolió el aumento de TRH ventricular con respecto a los AG que recibieron elsiRNA control y como consecuencia en este grupo no se observaron alteracionesen los marcadores de HVI como BNP, BMHC, TGFB, Col 1, Col3 y Sirius Red, los cualesevidenciaron un significativo aumento en el grupo AG que recibió el siRNA control.Estos resultados demuestran que el daño cardiaco en la obesidad del AG esdependiente de la TRH ventricular.Entendiendo que la obesidad presenta múltiplesalteraciones, nos preguntamos si un aumento prolongado en el tiempo de leptinacirculante en un ratón normal induciría alteraciones cardíacas, demostrandoentonces una vía directa leptina -TRH en el daño del corazón hasta ahora nodescripta.Tratamos durante 3 semanas ratones machos adultos C57,normopesos y normotensos, con una dosis subanorexigénica de leptina (10µg/kg/día vía subcutánea) , es decir que no posea efecto a nivel de saciedad, los dividimos en dos grupos y bloqueamoso no el sistema de TRH cardiaco mediante siRNA desde el comienzo deltratamiento. Observamos que la dosis administrada no tuvo efecto sobre elcontrol de saciedad ni presión arterial.Sin embargo, a favor de nuestra hipótesis, observamosque la leptina indujo un significativo (ANOVA p<0.05) aumento de TRH en elVI en el grupo que recibió siRNA control que se acompañó de aumentossignificativos de los marcadores de hipertrofia (BNP, TGFB, Col1 y Col3, SiriusRed). En consonancia, en el grupo de ratones tratados con leptina y coninhibición de la TRH cardiaca, la inhibición de TRH evitó el aumento de losmarcadores de hipertrofia y fibrosis evidenciando que la leptina requiere elsistema de TRH para inducir daño cardiaco. Se evidenciapor primera vez que la leptina circulante estimula la TRH cardiaca y éstainduce hipertrofia y fibrosis. Más aún, describimos que la novel interacción Leptina-TRHcardíacaes la responsable de las alteraciones cardiacas presentes en la obesidad conhiperleptinemia, independientemente de la presencia de hipertensión.