SINTESIS DE DERIVADOS NO ANTIBIÓTICOS DE DOXICICLINA COMO POTENCIALES TERAPEÚTICOS PARA LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

AGUSTÍN O. PERNICONE; OSCAR VARELA; ROSANA N. CHEHIN; VERÓNICA E. MANZANO

Simposio; XXIII Simposio Nacional de Química Orgánica; 2021

SAIQO

La Enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo causado por la muerte de neuronas dopaminérgicas en el mesencéfalo. Actualmente se acepta que la agregación amiloide de la proteína pre-sináptica α-sinucleína es responsable del inicio y propagación de la muerte neuronal. La doxiciclina, una tetraciclina de segunda generación, es capaz de interferir la agregación patológica de esta proteína. Sin embargo, su actividad antibiótica limita su reposicionamiento como neuroprotector a largo plazo por el desarrollo de resistencia antibiótica. En este contexto, una modificación química de doxiciclina que disminuya su actividad antibiótica y mantenga o incremente su actividad neuroprotectora impactaría en el diseño de nuevas estrategias terapéuticas en la EP. Entre las modificaciones se incluyen procesos de deuteración selectiva, ya que la farmacocinética, farmacodinamia y/o toxicidad podrían alterarse favorablemente.En base a estos antecedentes, en este trabajo se presenta la síntesis de un derivado de doxiciclina con el fin de disminuir su actividad antibiótica. Es bien conocido que el grupo dimetilamino de la posición 4 de la doxiciclina (1) está involucrado en esta actividad, por lo cual se optimizó una ruta sintética con el fin de eliminar dicho grupo, manteniendo intacto el core inferior (región hidroxi-carbonílica), que interacciona con la α-sinucleína. De esta manera se obtuvo el compuesto 2, que resultó análogo de la doxiciclina pero sin el grupo dimetilamino. En una metodología semejante se sintetizó el derivado deuterado 3. El compuesto 2 mostró una sensible disminución de su actividad antibiótica respecto de 1, pues la relación de la concentración inhibitoria mínima entre 1 y 2 es 16 (CIM 1:2 = 16). Asimismo, el compuesto 2 fue capaz de interferir en la agregación amiloide de α-sinucleína en análisis realizados por espectroscopía de fluorescencia con la sonda tioflavina. Actualmente se está llevando a cabo este tipo de estudios con el compuesto 3.