BENCIL TIODISACÁRIDOS: SÍNTESIS Y ESTUDIOS DE INHIBICIÓN DE LA 􀈕-GALACTOSIDASA DE E. COLI

LUCAS DADA; OSCAR VARELA; VERÓNICA E. MANZANO

Simposio; XXIII Simposio Nacional de Química Orgánica; 2021

SAIQO

El desarrollo de nuevos inhibidores de enzimas involucradas en procesos biológicosclaves es un área en auge que está siendo intensivamente explorada. Entre los inhibidores, lostiodisacáridos se han posicionado como buenos targets, dada su similitud estructural con susanálogos naturales, porque suelen ser resistentes a la hidrólisis enzimática y también porqueson herramientas útiles en glicobiología.En los últimos años, nuestro grupo ha hecho numerosos aportes para el desarrollo demétodos sintéticos diastereoselectivos de tiodisacáridos, siendo particularmente útil la ruta queparte de enonas derivadas de hidratos de carbono1 y la posterior adición de Michael de una 1-tioaldosa.2 En este trabajo se presenta la síntesis de tiodisacáridos con un sustituyente benciloglicosílico, a partir de enonas derivadas de hexosas, con el objetivo de evaluar la influencia delos sustituyentes del bencilo sobre el potencial inhibitorio de estos glicomiméticos.En primera instancia, se sintetizaron las enonas 1 y 2 a partir del 2-O-acetoxi glicalderivado de la galactosa, mediante un doble reordenamiento de Ferrier con el alcoholcorrespondiente. Posteriormente, se condujo la adición conjugada de la 1-tio-􀈕-D-Galp (3)sobre 1 o 2 a baja temperatura, para dar diastereoselectivamente las tioulosas 4 o 5,respectivamente. La posterior reducción del carbonilo y desprotección en condiciones estándarprodujo los tiodisacáridos 6-9. Por otro lado, la reducción del grupo nitro de 8 y 9 mediantehidrogenación catalítica condujo a los 4-aminobencil análogos 10 y 11. Este procedimientopermitió instalar un grupo electroatractor (8, 9) o electrodonor (10, 11) en el sustituyentebencilo.Los tiodisacáridos libres se evaluaron como inhibidores de la b-galactosidasa de E. coli ymostraron una importante actividad. La cinética enzimática reveló que el tiodisacárido 6 era uninhibidor mixto (Ki 67 μM), mientras que 10 era competitivo (Ki 46 μM).