DISEÑO RACIONAL DE NUEVOS ESTEROIDES INHIBIDORES DE ACETILCOLINESTERASA UTILIZANDO HERRAMIENTAS QUIMIOINFORMÁTICAS PARA LA TERAPIA DEL ALZHEIMER

DANTE STRATICO; ARROYO MAÑEZ, PAU; MARCELO JAVIER OTERO; VICTORIA RICHMOND

Córdoba

Congreso; Simposio Nacional de Química Orgánica Sinaqo 2021; 2021

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más común de demencia entre la población mayor. Actualmente, la estrategia utilizada para tratar su sintomatología cognitiva es la de inhibición de la enzima acetilcolinesterasa (ACE)a que incrementa los niveles de acetilcolina, principal neurotransmisor implicado en procesos de memoria y aprendizaje. Dada la necesidad de nuevas drogas más potentes, seguras y con menos efectos secundarios para tratar la EA, se debe continuar con la búsqueda de nuevos inhibidores de la ACE (IACEs). En este trabajo se presenta el diseño y cribado inteligente de una biblioteca virtual de compuestos EA a partir del estudio de sus modos de unión a la enzima y su mecanismo de acción, en conjunto con el análisis de la información que compendian las grandes bases de datos de IACEs conocidos.Los compuestos de la biblioteca virtual se obtuvieron utilizando la reacción multicomponente Ugi (Fig. 1), cuya variación sistemática en sus reactivos es ideal para generar bibliotecas de moléculas densamente funcionalizadas. El cribado virtual de la biblioteca permitió la selección de los mejores candidatos a ser IACEs en base a 1) afinidad a la enzima ACE (técnicas de docking molecular) y 2) similitud a los IACEs extraídos de base de datos en cuanto a propiedades fisicoquímicas, estructurales y de drogabilidad (técnica de análisis de componentes principales y métodos de clasificación/predicción). El posterior estudio de simulación por dinámica molecular (DM, verificación de estabilidad ACE-ligando y estudio de mecanismo de acción), requirió la minimización estructural de los candidatos seleccionados para su parametrización. Este paso evidenció que algunas amidas aromáticas que son planas debido a la conjugación (ejemplos, Fig. 1), no lo eran en el estudio de docking. Por tanto, se debió estudiar el ΔG al rotar el ángulo diedro que involucraba el enlace N-Carom para adoptar dicho ángulo y verificar si es accesible a temperatura ambiente. Cuando la barrera rotacional resultó muy alta, se debió redockear al compuesto restringiendo el ángulo diedro a 0°, previa DM. Finalmente, los resultados de DM indicaron que la presencia de grupos aromáticos y otros grupos hidrofóbicos en la cadena lateral mejoraron notablemente su interacción con la ACE, principalmente debido a interacciones de tipo π-π e hidrofóbicas, respecto de un análogo con cadena lateral tipo colestano.b Así, con diferentes herramientas quimioinformáticas, se seleccionaron nuevos potenciales IACEs, utilizando una estrategia racional para la búsqueda y cribado en el diseño de fármacos. Referencias:a-Humpel, H.; Mesulam, M.; Cuello, A. et al. J. J. Prevention of Alzheimer?s Disease 2018, 6, 1-14.b- Richmond, V.; Garrido S., G.A.; Murray, A.P.; Maier, M.S. Steroids 2011, 76, 1160-1165.