La estabilidad genómica frente a luz UV necesita del procesamiento de cortes mediado por FANCD2.

FEDERICO, MARÍA BELÉN; VALLERGA, MARIA BELEN; RADL, ANALÍA; PAVIOLO, NATALIA; BOCCO, JOSÉ; DI GIORGIO, MARINA; GONZALEZ BESTEIRO, MARINA ALEJANDRA; DE LA VEGA, MARÍA BELÉN; BERTOLÍN, AGOSTINA; CALZETTA, NICOLÁS; SORIA, GASTÓN; GOTTIFREDI, VANESA

Buenos Aires

Simposio; Simposio internacional programa RAICES Red de Científicos Argentinos en el Noreste de EE.UU. Ganando la guerra contra el cáncer.; 2016

La Anemia de Fanconi (FA) es un desorden autosómico recesivo caracterizado por hipersensibilidad a los enlaces covalentes generados entre las cadenas opuestas del ADN (transaductos). Los pacientes con FA presentan mutaciones en genes involucrados en la vía de Fanconi (vía FA), mecanismo que resuelve los trans‐aductos mencionados. FANCD2, proteína central de la vía FA, es esencial para reparar un corte en la doble cadena del ADN (DSBs ‐ del inglés, double strand break) generado como consecuencia del colapso de una horquilla de replicación que se encuentra con un trans‐aducto. Si bien lesiones distintas a los trans‐aductos pueden inducir colapso replicativo, la contribución de FANCD2 en la resolución de un DSB generado en dicho escenario, todavía no ha sido reportada. FANCD2 se activa frente a luz UV, radiación que genera enlaces covalentes en una misma cadena del ADN (cis‐aductos), por ende, resulta un agente genotóxico óptimo para estudiar la función de FANCD2 más allá de los trans‐aductos. En el presente trabajo mostramos que, en oposición a lo que ocurre frente a agentes que causan trans‐aductos, la ausencia de FANCD2 no modifica la cantidad de DSBs generados cuando una horquilla de replicación activa se encuentra con un daño provocado por luz UV. Vimos que FANCD2 es esencial para proteger a dichos DSBs de un procesamiento aberrante, previniendo la inestabilidad genómica al promover eventos de recombinación homóloga asociados a la replicación. Podemos decir entonces que, FANCD2 no es necesaria para la supervivencia celular a corto plazo pero es esencial para garantizar la estabilidad cromosómica durante el estrés replicativo generado por la radiación UV. Nuestros resultados revelan un rol versátil de la vía FA en la detección y el procesamiento de las distintas barreras replicativas, lo que podría desenmascarar aspectos importantes de la etiología de la predisposición al cáncer de los pacientes con FA.