La polimerasa de translesión pol iota tiene un rol clave en la protección de la viabilidad celular mediada por señales de chequeo

BERTOLÍN, AGOSTINA; MANSILLA, SABRINA; DE LA VEGA, MARÍA BELÉN; CALZETTA, NICOLAS; PAVIOLO, NATALIA; FEDERICO, MARÍA BELÉN; GONZALEZ BESTEIRO, MARINA ALEJANDRA; GOTTIFREDI, VANESA

Buenos Aires

Simposio; Simposio internacional programa RAICES Red de Científicos Argentinos en el Noreste de EE.UU. Ganando la guerra contra el cáncer.; 2016

Las drogas quimioterapéuticas causan citotoxicidad mediada por lesiones en el ADN que obstruyen en manera persistente la replicación de ADN. Sin embargo, la efectividad de los tratamientos se ve reducida debido a la existencia de mecanismos moleculares que logran superar dichas barreras replicativas. Se especula que una correcta eliminación de dichos mecanismos podría mejorar procesos terapéuticos. Entre tales vías se destaca la síntesis de ADN por translesión (TLS) que utiliza a polimerasas de ADN alternativas (Pols ALT), potencialmente mutagénicas, durante el copiado de bases dañadas. Sea la pérdida de función, así como la expresión aberrante de Pols ALT, ha sido ligada a la oncogénesis y a la quimioresistencia por lo que representan potenciales blancos terapéuticos. En particular, la función de una Pol ALT, pol iota, esta pobremente entendida. Pol iota es muy mutagénica y no es considerada esencial para el proceso de TLS. Además posee una actividad de 5´dRP liasa que la involucra en la reparación de bases dañadas. Presentaré evidencias que demuestran que Pol iota es necesaria para una correcta activación del mecanismo de chequeo ante determinados tipos de estrés genotóxico. La señal de chequeo se origina en una horquilla atascada y es liberada al nucleoplasma donde altera globalmente la dinámica replicativa para favorecer la viabilidad celular. En concordancia con su contribución al chequeo, la falta de Pol iota causa una disminución en la viabilidad celular ante todos los tratamientos estudiados. Nuestros datos además indican que dicha función no se relacionaría con su participación en la reparación de bases dañadas pero sí con el favorecimiento de una correcta elongación del ADN naciente. Postulamos entonces que Pol iota no participaría en eventos de TLS ni de reparación canónicos sino que sería un nuevo integrante de la vía de chequeo al daño al ADN.