Más que un inhibidor de quinasas dependientes de ciclinas: una nueva función de p21 en el replisoma

SABRINA MANSILLA; AGUSTINA P BERTOLIN; VALERIE BERGOGLIO; MARINA GONZALEZ BESTEIRO; MARÍA BELÉN DE LA VEGA; MARIE-JEANNE PILLAIRE; NICOLÁS CALZETTA; NATALIA PAVIOLO; PAOLA CAMPODÓNICO; MARÍA BELÉN FEDERICO; JEAN-SEBASTIEN HOFFMANN; VANESA GOTTIFREDI

Salamanca

Congreso; XXXIX Congreso de la Sociedad Española de Bioquímica y Biología Molecular; 2016

Sociedad Española de Bioquímica y Biología Molecular (SEBBM)

Los niveles del inhibidor p21 quinasa dependiente de ciclina (CDK) son bajosen la fase S e insuficiente para inhibir CDK. Hemos demostrado que la p21endógena, en lugar de ser residual es funcional y necesaria para preservar laestabilidad genómica de las células no estresadas. La pérdida de expresiónbasal de p21 retrasa la elongación del ADN naciente, provocando defectospermanentes en la finalización de la replicación y promoviendo la inestabilidadde regiones genómicas que son difíciles de replicar, es decir, sitios frágilescomunes (SFC). Encontramos que la región de p21 necesaria para promover lareplicación es su dominio de interacción con PCNA (PIR ) y no su dominio deunión CDK. Por otro lado, identificamos a la polimerasa especializada kappacomo la responsable de los defectos replicativos que aumentan cuando losniveles de p21 se eliminan, ya que no se detectaron alteraciones en el procesode replicación ni aumento de la inestabilidad genómica en células donde p21y la polimerasa kappa fueron eliminadas. Por lo tanto, con un mecanismoque es completamente independiente de su capacidad de regular CDK, p21endógeno impide un tipo de inestabilidad genómica que no se desencadena porlas lesiones del ADN endógenas sino por una desregulación en la elección dela polimerasa de ADN durante la síntesis de ADN genómico.