Screening in silico y síntesis de nuevos inhibidores de cruzipaina (T. cruzi) basados en el núcleo 1,2,3-triazol

CERUTTI, JUAN PABLO; RIBONE, S.R.; OPSOMER, T.; DEHAEN, W.; QUEVEDO, M.A.

Congreso; Simposio Iberoamericano COIFFA 2020; 2020

La Enfermedad de Chagas es una de las enfermedades más desatendidas del mundo, la cual es causada por el parásito T. cruzi. La obtención de nuevos fármacos antichagásicos es una necesidad urgente, considerando que los únicos dos aprobados para el tratamiento de la enfermedad (nifurtimox y benznidazol) presentan numerosos efectos adversos, baja eficacia en pacientes crónicos, resistencia farmacológica y blancos terapéuticos inespecíficos. En los últimos años, se ha puesto particular interés en Cruzipaína (CZP) como potencial blanco terapéutico por su relevancia en todo el ciclo de vida de T. cruzi. CZP es una cisteín proteasa cuyo sitio activo se caracteriza por la presencia de 3 subdominios (S1-S3) y un residuo cisteína (CYS25) responsable de su actividad catalítica. Se ha reportado una amplia variedad de potenciales inhibidores reversibles e irreversibles de CZP, mayoritariamente de naturaleza peptídica. Debido a las desventajas biofarmacéuticas asociadas a esta clase de compuestos, los derivados de 1,2,3-triazol 1,4-disustituidos (Fig. 1) constituyen una buena alternativa como peptidomiméticos, ya que dicho núcleo químico es un reconocido bioisóstero del enlace peptídico. Por otra parte, se conoce una extensa versatilidad sintética para la obtención de derivados de triazol, lo cual posibilita la exploración de un amplio espacio químico. Previamente, reportamos el desarrollo y validación de un workflow in silico para el screening masivo de derivados 1,2,3-triazol 1,4-disustituidos como potenciales inhibidores de CZPa. Dicho workflow cuenta con la capacidad de evaluar alrededor de 1200 compuestos por día y los resultados de su validación mostraron un muy buen potencial predictivo.