Mecanismos moleculares implicados en la ceguera al color en humanos

FAILLACE MP, BERNABEU RO, KORENBROT JI

Mar del Plata, Buenos Aires

Simposio; 23. Primer Simposio Nacional de Investigación en Visión y Oftalmología (IVO). Reunión Satélite de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC).; 2004

Asociación de Investigación en Visión y Oftalmología (AIVO)

La acromatopsia o ceguera total al color, una enfermedad congénita en humanos, resulta en la pérdida de los conos en la retina y de la agudeza visual. Los pacientes con acromatopsia presentan mutaciones puntuales en el canal catiónico dependiente de GMP cíclico, componente fundamental de la cascada de fototransducción de los conos retinianos (CNG3).  Los alelos mutantes más frecuentemente encontrados, en poblaciones humanas, se hallan en el 4to segmento transmembrana (S4) de dicho canal.  Asimismo, el segmento S4 es el sensor de voltaje de los canales catiónicos (K+, Na+y Ca++) dependientes de voltaje y se encuentra altamente conservado en la superfamilia que comprende a estos canales, incluyendo al CNG3. Aunque el canal CNG3 no depende del voltaje de membrana para activarse, exhibe algunas propiedades que cambian con el voltaje. El papel de este segmento en la regulación de la biogénesis de esta superfamilia de canales está, además, sujeto a controversia. Para explorar el papel del segmento S4 y los posibles mecanismos moleculares subyacentes a la acromatopsia, mutamos este dominio transmembrana en el canal CNG3 bovino y estudiamos su actividad en respuesta al GMP cíclico, en cultivos celulares. Las mutaciones de los residuos más conservados, incluyendo las encontradas en los pacientes con acromatopsia, inhibieron completamente la actividad eléctrofisiológica del canal. Estudios de coexpresión del canal, con marcadores subcelulares, permitieron determinar que las mutaciones en S4 interfirieron con el procesado (plegamiento o ensamblado) y/o transporte intracelular del canal, impidiendo su integración funcional a la membrana plasmática. Las mutaciones no inhibieron la biosíntesis y glicosilación de dicho canal. En este trabajo se describió, por primera vez, uno de los mecanismos moleculares, posiblemente el más frecuente, involucrado en la acromatopsia.