Reposicionamiento de drogas con potencial aplicación contra la leishmaniasis y la enfermedad de Chagas

REIGADA C; REIGADA C; MARTÍNEZ SAYÉ M; ALI N; PEREIRA CA

Congreso; XXXII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Protozoología; 2020

Sociedad Argentina de Protozoología

La enfermedad de Chagas y la leishmaniasis son causadas por los parásitos protozoarios Trypanosoma cruzi y Leishmania spp., constituyendo un problema de salud y económico importante en América latina, África oriental y el subcontinente indio. La prolina es una fuente de carbono y energía en T. cruzi, y además está involucrada no solo en la patogénesis sino también para el crecimiento y la diferenciación entre estadios. En nuestro laboratorio hemos identificado el único transportador de prolina de T. cruzi (TcAAAP069) el cual cumple un rol central en la supervivencia del parásito. Esta familia de transportadores de aminoácidos y derivados AAAP está presente en todos los tripanosomátidos y se encuentra poco representada en mamíferos.Mediante simulaciones computacionales y ensayos in vitro identificamos fármacos aprobados para su uso en humanos que actúan como inhibidores de TcAAAP069, entre ellos loratadina, ciproheptadina (LTD y CPH, antihistamínicos) y clofazimina (CFZ, antibiótico). Las tres drogas presentaron actividad tripanocida con valores de IC50 entre 1 y 13 μM en tripomastigotes y amastigotes de T. cruzi.En L. donovani, se estudiaron los compuestos como inhibidores del crecimiento de promastigotes procíclicos. LTD, CPH y CFZ tuvieron acción leishmanicida, con valores de IC50 entre 2 y 45 μM (48 h de tratamiento). Se evaluó también la efectividad de formulaciones liposomales catiónicas de LTD y CPH (1 h de tratamiento), presentando una actividad leishmanicida mayor que las drogas libres, con IC50 de 104 y 129 μM para LTD y CPH liposomales, mientras que para las drogas libres la IC50 fue de 650 μM para CPH y la LTD no tuvo efecto sobre los promastigotes. Dado que la permeasa TcAAAP069 tiene un gen ortólogo en Leishmania (LdAAP24) resta determinar si la acción de los compuestos es a través del transporte de prolina, tal como ocurre en T. cruzi.