Síntesis de derivados de bencil 3?-tio-β-lactósido como sustratos alternativos de la TcTS

PABLO DAMIÁN MORRONE; UHRIG, MARIA LAURA; AGUSTI, ROSALIA

Mendoza

Simposio; XXII Simposio Nacional de Química Orgánica; 2019

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica

La trans-sialidasa de Trypanosoma cruzi (TcTS) juega un rol fundamental en los procesos de reconocimiento e invasión de la célula huésped. El parásito utiliza esta enzima para transferir ácido siálico desde las células del huésped hacia sus glicoproteínas del tipo mucinas, alterando su cubierta de hidratos de carbono de manera de no ser reconocido por el sistema inmune del hospedero.1 Entre otras consecuencias, la sialilación del parásito lo protege de la acción de anticuerpos líticos que reconocen al epitope α-D-Galp terminal.2 Teniendo en cuenta que TcTS representa el único mecanismo por el cual el parásito puede incorporar ácido siálico, la inhibición de esta actividad enzimática es un potencial blanco para el desarrollo de agentes quimioterapéuticos. Dada la importancia en la Enfermedad de Chagas tanto de la presencia de anticuerpos anti α-Galp como de TcTS, nos hemos propuesto como objetivo final la síntesis del tetrasacárido 1, conteniendo tanto la unidad β-Galp aceptora de ácido siálico como la α-Galp-(1-3), epitope de los anticuerpos líticos, para estudiar cómo afecta la unión S-glicosídica a la interacción con ambas actividades. En este trabajo se presenta la síntesis de dos intermediarios avanzados, el disacárido 4 y el trisacárido 5. A partir del β-bencil glicósido de la lactosa, se protegió en primer lugar regioselectivamente la posición 3? por alquilación con cloruro de p-metoxibencilo (PMBCl) promovida por el óxido de dibutilestaño. La protección del resto de los hidroxilos con grupos ortogonales y la posterior remoción del grupo PMB condujo a 2. Para la introducción del grupo tiol se utilizó como paso clave la doble inversión de la configuración del C-3 del residuo galactopiranosídico por medio de una secuencia de triflatación/inversión con nitrito/triflatación/desplazamiento con tioacetato de sodio dando lugar a la obtención de 3. Se optimizaron los pasos de hidrólisis del grupo benciliden de manera de lograr una completa migración del grupo acetilo de la posición 3? a la 4?. Esto nos permitió contar con un aceptor de glicosilo 4 con dos posiciones libres. El tratamiento de 4 con el tricloroacetimidato de la galactosa tetrabenzoilada condujo selectivamente al trisacárido 5. Este resultado mostró la mayor reactividad en estas condiciones del hidroxilo primario de C-6? por sobre el grupo tiol de C-3?. Con los derivados desprotegidos de los intermediarios sintéticos se realizaron determinaciones de actividad frente a la acción de la trans-sialidasa.