Nanopartículas poliméricas multifuncionales para fototerapia contra el Glioblastoma: Estudios preclínicos contemplando el microambiente tumoral en modelos complejos in vitro y animales.

IBARRA LUIS EXEQUIEL

Congreso; Reunion de Sociedades de Biociencias SAIC, SAI, SAFIS 2020.; 2020

Sociedad Argentina de Investigación Clinica

El cáncer de cerebro (incluyendo todas sus presentaciones como tumores primarios) es causante de un nivel alarmante de morbilidad y mortalidad en el mundo.(1) A nivel mundial, el porcentaje de sobrevida de pacientes con algún tipo de cáncer cerebral, por arriba de los 5 años, es tan solo del 33,8 %. En nuestro país, de acuerdo a las estadísticas del Instituto Nacional del Cáncer, el total de defunciones registradas durante los años 2011 ? 2015 para tumores de cerebro son de 2.870 y 3.406 para mujeres y hombres respectivamente representando una tasa de mortalidad de 3 cada 100.000 personas en riesgo por año. La provincia de córdoba se encuentra dentro del grupo de provincias con mayores tasas de mortalidad a causa de este tipo de tumores con un valor de Razón Estandarizada de Mortalidad (REM) de 171 y con una cantidad de años potenciales de vida perdidos a causa de la enfermedad superior a 10 años cada 10.000 habitantes.(2) Dentro de los gliomas malignos, el glioblastoma (GBM) representa el tumor de cerebro más agresivo (OMS: grado IV) y con la menor esperanza de vida luego de su diagnóstico.(3) Si bien este tipo de tumor no presenta una alta incidencia poblacional como otras formas de cáncer, las elevadas tasas de mortalidad y la esperanza de vida drásticamente reducida luego de su diagnóstico denotan la gravedad de la enfermedad a nivel global y regional y la falta de tratamientos efectivos que permitan la cura y/o la prolongación de la esperanza de vida. En definitiva, la resección quirúrgica, la radiación fraccionada y la quimioterapia siguen siendo los pilares del tratamiento para el GBM y debido a características propias de este tipo de tumor como ser el patrón de crecimiento de tipo invasivo, la heterogeneidad genética, y la presencia de una barrera física, como la barrera hematoencefalica (BHE) que impide la llegada de los quimioterapéuticos al tumor, dificultan su erradiación.(4) El tratamiento de las células tumorales infiltrantes residuales luego de la resección quirúrgica requiere el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. La Terapia Fotodinámica (TFD), campo de investigación en nuestro laboratorio por más de 15 años, forma parte de los nuevos tratamientos en vías de investigación para GBM, siendo propuesta como una terapia adyuvante inmediatamente luego de una resección quirúrgica o como un tratamiento para los tumores que son inoperables y debido a esto, en algunos países representa una opción terapéutica valida.(5) La principal ventaja de la TFD sobre otros tratamientos convencionales es su selectividad para dañar exclusivamente el tejido tumoral sin inducir graves efectos secundarios en el organismo, ya que sólo en la zona tumoral irradiada se reúnen los tres agentes responsables del efecto fotodinámico: fotosensibilizador (FS), luz y oxígeno. Hasta hace unos años el estudio de la TFD en GBM no representaba una línea de investigación en el laboratorio de Terapia Fotoasistida y Biología Tumoral fundado por la Dra. Viviana A. Rivarola y a partir de mi incorporación al mismo hemos comenzado a estudiar la aplicabilidad de esta terapia para esta devastadora enfermedad empleando herramientas de nanotecnología para el diseño de nuevos FSs más potentes y que permitan reunir varias funciones combinadas en estos FSs. Estos estudios comenzaron enmarcados en una beca postdoctoral bajo la dirección de la Dra. Rivarola y el Dr. Rodrigo E. Palacios con amplia experiencia en polímeros y nanotecnología. A partir de los conocimientos adquiridos durante mi doctorado que también estuvieron relacionado al diseño y evaluación de nanopartículas fototerapéuticas contra el cáncer es que hemos podido desarrollar novedosos FSs nanoparticulados a base de polímeros conjugados. Específicamente, he desarrollado con éxito protocolos de TFD in vitro para el tratamiento de células cancerígenas, incluido células de GBM, empleando nanopartículas poliméricas a base de polímeros conjugados (NPCs) como FS avanzados. Los resultados fueron publicados en la prestigiosa revista Nanomedicine en el 2018(6) y el trabajo recibió el premio científico 2019 Dr. Eduardo Charreau otorgado por el Centro de Estudios para el desarrollo de la industria químico-farmaceútica argentina CEDIQUIFA. Los polímeros conjugados (PC) son macromoléculas orgánicas formadas por una serie de unidades repetitivas (monómeros) unidas entre sí por una sucesión de enlaces simples y dobles (o triples) alternados a lo largo de la cadena. Dentro de la cadena principal existen segmentos de longitud variable denominados ?cuasi-cromóforos?. (7) Estas NPCs representan una revolución en diversas aplicaciones biológicas como sondas fluorescentes o compuestos terapéuticos en TFD (6, 8, 9) debido a las siguientes características: a) son esféricas con tamaño nanométrico (radio ~ 5-50 nm), b) forman suspensiones estables en agua y en medios fisiológicos, c) muestran baja citotoxicidad, d) poseen altos coeficientes de absorción y rendimientos cuánticos de fluorescencia, e) son fotoestables y f) sus propiedades ópticas, magnéticas y fotoquímicas pueden ser modificadas fácilmente incorporando dopantes moleculares o variando el PC empleado en la síntesis.(6, 10, 11) El objetivo general de la línea de investigación persigue optimizar la respuesta de la TFD en modelos in vitro e in vivo de GBM, empleando novedosas NPCs dopadas con FSs metalados que promuevan la muerte celular a través de la generación fotoinducida de especies reactivas del oxígeno (EROS). Para lo cual un mejor entendimiento de la biología tumoral del GBM nos permitirá mejorar las estrategias de diseño de los nanomateriales sintetizados como también de los protocolos de administración y de fototerapias aplicados para maximizar el efecto terapéutico.