LA INHIBICIÓN DE LA HORMONA LIBERADORA DE TIROTROFINA (TRH) CARDÍACA ATENÚA EL DAÑO POST-ISQUÉMICO Y MEJORA LA FUNCIÓN VENTRICULAR LUEGO DEL INFARTO DE MIOCARDIO EN RATAS

MARIANO LUIS SCHUMAN; PERES DIAZ LUDMILA; MAIA AISICOVICH; JORGE E TOBLLI; FERNANDO INGALLINA; MARÍA S. LANDA; SILVIA I GARCÍA

Junin

Congreso; 40° REUNIÓN ANUAL CIENTÍFICA, Consejo Argentino de Hipertensión Arterial ?Dr. Eduardo Braun Menéndez?; 2019

Sociedad Argentina de Cardiologia

Ennuestro laboratorio demostramos que en el ventrículo izquierdo hipertrofiado dela rata espontáneamente hipertensa (SHR) adulta el sistema de la TRH seencuentra hiperactivado yque su inhibición previene la (HC)  a pesar de la severa  hipertensión presente sugiriendo laparticipación del tripeptido en este proceso(Schuman y Col, 2011). Más aún, hemos observado que lasobreexpresión de TRH en el VI, provocada por inyección intracardiaca de unplásmido que sobreexpresa TRH, induce el fenotipo del corazón hipertrofiado(Schuman y col 2014).  Relacionado elpresente trabajo, el grupo de Jin et al (2004), demostraron un aumentosignificativo en la expresión de TRH luego del infarto de miocardio, postulandosu participación en esta patología. Así hipotetizamos que la inhibición delsistema previa al infarto mediante siRNA podría prevenir o atenuar el daño postremodelamiento cardiacoUtilizamos ratas machoswistar de 20 semanas de edad a las cuales se les realizo un infartó porligación permanente de la arteria coronaria descendente anterior previainyección de 40ug de SiRNA contra TRH o SiRNA control en el VI. A los animalesSham se les realizo el mismo procedimiento experimental sin la ligación de laarteria coronaria. A los 6 días se evaluó la función ventricular medianteecocardiografia. A la semana, los animales fueron sacrificados y pesados, seles extrajo el corazón para la cuantificación de genes mediante PCR en tiemporeal.Elinfarto aumentó significativamente la expresión de TRH (400% p<0,05) en elVI de las ratas inyectadas con SiRNA-Con vs la ratas sham. Este aumento se vióacompañado de un aumento de Colageno III, BNP, ANP, y betaMHC (p<0.05),junto con una disminución significativa de alfa actina y SERCA2 como marcadorde contractilidad. Afavor de nuestra hipótesis, el tratamiento con SiRNA-TRH fue capaz denormalizar la expresión del gen de la TRH post-infarto, evidenciándose laefectividad del tratamiento.Esta normalización de la expresión de TRH indujo una disminución significativade la expresión de colágeno III (p<0.05) que se vio acompañada de unadisminución significativa de BNP, ANP y betaMHC y un aumento significativo dealfa actina y SERCA2.Porotro lado, estudios anatomopatologicos de los corazones mostraron en laevaluación de la matriz extracelular medida por tinción de masson y sirius reduna reducción significativa en el incremento de la fibrosis del área periinfarto en las ratas que tenían el sistema de la TRH inhibido comparado con lasratas infartadas control.Nuestrosresultados demostraron que las ratas infartadas inyectadas previamente con elSirna contra TRH (Que tienen la TRH inhibida) presentan una mayor fracción deeyección, un menor volumen de fin de diástole, un menor volumen de fin desístole, un menor diámetro de la pared del ventrículo izquierdo y del septum yuna menor frecuencia cardiaca comparadas con las ratas infartadas inyectadascon Sirna control. Todos parámetros que demuestran, a favor de nuestrahipótesis, una menor dilatación ventricular y un mejoramiento en la funcióncardiaca y demuestran el beneficio de la Inhibición del sistema de la TRH enestas condiciones.Entendiendoque en el infarto de miocardio el tejido sufre hipoxia como mecanismoprincipal, hipotetizamos que la inhibición del sistema de la TRH en un modelocardiaco ?in vitro? de hipoxia atenuaría el daño celular que ocurre en estemodelo.Encardiomiocitos sometidos a hipoxia y como esperábamos, se vio un aumento degenes marcadores de hipoxia como son HIF1 alfa, VEGF, Glut4, GATA4 y Caspasa3como gen marcador de apoptosis.Afavor de nuestra hipótesis se observo un aumento significativo de la expresióndel gen de TRH en el cultivo que recibió la hipoxia. Se logrosatisfactoriamente la inhibición mediante SiRNA del gen de la TRH en estemodelo de mas de dos veces demostrándose la efectividad del tratamiento, endonde observamos además en todos los casos una disminución significativa deestos marcadores cuando el sistema está bloqueado (p<0,05), demostrándose laparticipación del gen de la TRH en el daño celular inducido por la hipoxia.Así, demostramos por primeravez, que la inhibición específica del gen de la TRH en tejido cardiaco es capazde mejorar la función ventricular verificándose además su participación en elremodelamiento postisquemico del VI luego del infarto de miocardio.