Caracterización del Sistema TGF-β1 hipofisario: En búsqueda de un blanco terapéutico para prolactinomas resistentes a drogas dopaminérgicas

RECOUVREUX, MARIA VICTORIA; LAPYCKYJ, LARA; CAMILLETTI, MARIA ANDREA; BECU-VILLALOBOS, DAMASIA; DÍAZ-TORGA, GRACIELA

Buenos Aires

Congreso; Congreso Anual Sociedad Argentina de Biología; 2012

Sociedad Argentina de Biología

Los prolactinomas son tumores benignos que en general responden bien al tratamiento con drogas dopaminérgicas. Sin embargo el 20% presenta resistencia a ese tratamiento y, al presente, no existen terapias alternativas. Al ser TGF-β1 un inhibidor de las funciones del lactotropo, y un intermediario de la inhibición que ejerce la dopamina, proponemos al sistema TGF-β1 como blanco terapéutico para terapias alternativas en prolactinomas resistentes. Con ese objetivo nos abocamos a caracterizar el sistema TGF-β1 hipofisario, sus proteínas latentes y sus activadores locales. El análisis fue realizado comparativamente en hipófisis de ratones hembra normales y en prolactinomas experimentales generados en hembras deficientes en receptor de dopamina tipo 2 (Drd2-/-). Nuestros resultados demuestran que los niveles hipofisarios de citoquina activa y total se encuentran disminuidos en hipófisis tumorales (Drd2-/-), y que los mismos son regulados por dopamina y estradiol. Describimos por primera vez en la literatura la expresión hipofisaria de las tres proteínas de latencia (LTBPs) capaces de unir TGF-β1, y la regulación local de las mismas. Estudiamos los posibles activadores locales, dentro de ellos, la expresión de trombospondina 1 (TSP1) y calicreína correlacionó con los niveles de citoquina activa en ambos genotipos y en respuesta al estímulo con estradiol. Postulamos a estas dos proteínas como posibles activadores locales de la citoquina. Asimismo, ensayamos, en un modelo de prolactinoma inducido por estrógenos en ratas hembra, la eficacia de un tratamiento con péptidos sintéticos análogos de TSP1 (ABT-510 y ABT-898). Estos péptidos lograron disminuir los niveles de prolactina sérica y el tamaño hipofisario aumentados por los estrógenos, efecto debido en parte la acción anti-angiogénica ejercida por los mismos. Sin embargo también encontramos que ABT-510 y ABT-898 lograron incrementar los niveles locales de TGF-β1 activo, disminuyendo la proliferación del tumor. Nuestros estudios aportan el conocimiento del sistema TGF-β1 hipofisario y su regulación local. Siendo TGF-β1 un inhibidor de la función del lactotropo, aumentar su actividad local podría revertir el desarrollo de un prolactinoma resistente a los tratamientos clásicos. Esto resultaría en inmenso beneficio para pacientes evitando cirugías transesfenoidales de la base del cerebro, o intracraneales, con los riesgos que implican para el paciente, y los altos costos económicos de estos procedimientos.