Estrés oxidativo celular

REPETTO, M

Congreso; X Congreso argentino de calidad en el laboratorio clínico; 2018

Fundación Bioquímica Argentina

En 1954 Rebecca Gershman propuso que la mayor parte del daño tisular causado por la toxicidad del oxígeno (O2) podría ser atribuido a la formación de especies muy reactivas y oxidantes, los radicales libres. Actualmente se las denomina especies reactivas del oxígeno (ROS), un conjunto de moléculas que incluyen además de los radicales libres a especies no radicalarias, ellas son: (a) los productos de la reducción parcial del O2: O2- (anión radical superóxido), H2O2 (peróxido de hidrógeno) y HO? (radical hidroxilo), y los productos de las reacciones en cadena, peroxidación lipídica y oxidación de proteínas (b) ROO? (radical peroxilo) y 1O2 (oxígeno singulete, estado excitado del O2), derivadas químicamente de las anteriores en el medio intracelular.En los inicios de los 80 ya se había reconocido el papel central de ROS en las reacciones en cadena mediadas por radicales libres que ocurren en los seres vivos, y que la formación del radical HO? explicaba la reacción de iniciación del proceso de peroxidación lipídica. Se establecía así la importancia y aplicabilidad biológica de las reacciones de Fenton/Haber-Weiss y de la peroxidación de los lípidos, que eran procesos químicos conocidos desde medio siglo atrás. Actualmente, a las principales reacciones bioquímicas en cadena mediadas por radicales libres que ocurren en sistemas biológicos, se han adicionado los caminos de Beckman-Radi-Freeman y de Cadenas-Poderoso que incorporan al óxido nítrico (NO) y al peroxinitrito (ONOO-).Las reacciones de reducción-oxidación (redox) constituyen uno de los mecanismos fundamentales del metabolismo celular. Algunos iones de metales de transición (hierro y cobre) son eficaces como intermediarios en procesos bioquímicos debido a la reversibilidad de sus estados de oxidación; esto les permite transferir o aceptar electrones hacia o desde el sustrato o cofactor involucrado. La generación de los radicales libres puede ser consecuencia de un evento primario (exposición a radiación excesiva) o secundario (daño tisular y trauma) mediado por varios procesos bioquímicos como la liberación extracelular de especies reactivas por de la enzima xantina oxidasa, liberación de hierro de sus sitios de unión, activación de las fosfolipasas, alteración del transporte de electrones mitocondrial, etc. Las ROS juegan un rol importante en la defensa celular frente a microorganismos proporcionada por los fagocitos polimorfonucleares y neutrófilos en la fagocitosis. Durante el estallido respiratorio los fagocitos consumen O2 y como consecuencia se generan en forma espontánea O2-, H2O2 y HO? a través de procesos de reducción catalizados por el sistema nicotínamida adenina dinucleótido fosfato reducido oxidasa (NADPH oxidasa). El 10% del volumen celular total de la sangre lo constituyen los eritrocitos circulantes. Estas células tienen una vida media útil de aproximadamente 120 días y como carecen de núcleo, ribosomas y mitocondrias la producción de ATP se lleva a cabo exclusivamente por degradación de glucosa. Sin embargo, al estar expuestos a altas tensiones de O2 y altas concentraciones de hierro, la generación de ROS durante los procesos bioquímicos y fisiológicos normales los expone a estrés oxidativo que llevan al envejecimiento celular. El concepto clásico de estrés oxidativo fue definido por Sies en 1991, como un profundo desbalance, cuando ?hay un aumento de oxidantes o una disminución de los antioxidantes? conduciendo a la peroxidación lipídica, desnaturalización de proteínas o enzimas o daño mutagénico a los ácidos nucleicos. La ?hipotesis redox? extendió la definición clásica, proponiendo que el ?estrés oxidativo es el resultado de procesos oxidativos que llevan a la interrupción de los mecanismos intracelulares de control y de señalización redox y al daño celular? e indica que es el balance entre los estados reducido/oxidado (GSH/GSSG) del glutatión (GSH) y a otros pares redox intracelulares. Más recientemente, se ha comenzado a distinguir entre estrés oxidativo, como situación reversible y daño oxidativo, como situación irreversible, en forma similar a los conceptos de injuria reversible e irreversible en patología celular y también con límites imprecisos. La reversibilidad del estrés oxidativo en las células nucleadas está asociada a la respuesta genómica que implica la expresión de las enzimas glutatión transferasa, hemoxigenasa y antioxidantes (superóxido dismutasa y catalasa) en respuesta al aumento de la concentración en estado estacionario de ROS y activación de la vía de señalización Nrf2-ARE. Esta vía es uno de los mecanismos fisiológicos en la defensa intracelular contra el estrés oxidativo, que controla la expresión de genes y proteínas, mediados por el GSH como un sensor redox y que está implicada en la detoxificación y eliminación de especies oxidantes tóxicas. La concentración intracelular de GSH es del orden milimolar (4-10 mM), y tiene varias funciones, entre ellas se incluyen su rol en el metabolismo redox y del ácido ascórbico, transporte, catálisis (pues actúa como cofactor para la familia de enzimas de tipo peroxidasa), la comunicación intercelular, previniendo la oxidación y el entrecruzamiento de los grupos SH de las proteínas, de la cisteína, y coenzima A, como en el transporte intracelular y quelación de Cu, disminuyendo su disponibilidad para generar radicales libres. Es un agente radioprotector y cofactor para varias enzimas en diferentes rutas metabólicas, incluyendo las enzimas involucradas en la síntesis de los leucotrienos y GSH-S-transferasas, y no enzimáticas de detoxificación de xenobióticos y en la degradación de proteínas que contienen puentes disulfuro, Quizá su función más importante es la protección que ejerce como sensor redox frente al daño oxidativo, causado por las especies reactivas del O2, generadas durante el metabolismo normal de las células. In vitro, el GSH puede reaccionar con el ácido hipocloroso, el 1O2 y con los radicales OH?, RO?, RO2? . En las células anucleadas como los eritrocitos el GSH y las enzimas antioxidantes participan en la detoxificación de ROS, pero estos antioxidantes se consumen y su concentración y/o actividad no pueden ser reguladas. ROS producen la oxidación de fosfolípidos y proteínas en los eritrocitos, los productos de oxidación se acumulan conduciendo al daño oxidativo irreversible. La irreversibilidad está asociada al daño oxidativo a biomoléculas que desencadenan el envejecimiento de los eritrocitos, la muerte celular o eriptosis.No poseo conflictos de interés.