Identicación de nuevos inhibidores del transporte de poliaminas en Trypanosoma cruzi reposicionados como drogas tripanocidas

REIGADA C; VALERA-VERA E; SAYE M; MIRANDA MR; PEREIRA CA

Resistencia, Chaco

Congreso; XXX Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Protozoología (SAP); 2018

Los transportadores de poliaminas, principalmente de putrescina y espermidina, de Trypanosoma cruzi son buenos candidatos como blancos terapeuticos contra la enfermedad de Chagas puesto que son esenciales para la supervivencia del parasito. Recientemente demostramos que un analogo sintetico de putrescina denominado Ant4 (N1-antraceno-9-ilmetil-butano-1,4-diamina dihidrocloruro) dise~nado para el tratamiento contra el cancer, inhibe el transporte de poliaminas en epimastigotes y tripomastigotes de T. cruzi, con un alto efecto tripanocida sobre este ultimo estadio, obteniendose un valor de IC50 en el rango nanomolar. Considerando que Ant4 no se encuentra aprobado para su uso en humanos, el objetivo de este trabajo es la busqueda mediante simulaciones computacionales y ensayos in vitro de analogos quimicos de Ant4, conefectos biologicos similares, aprobados para su uso en humanos reposicionados para su posible uso en la enfermedad de Chagas. Inicialmente realizamos un rastreo virtual por similitud estructural de ligandos en una base de datos de drogas aprobadas en el mundo y productos naturales (sweetlead), usando como molecula de referencia Ant4. Con los candidatos seleccionados se realizo un docking molecular utilizando un modeladopor homologia del transportador de poliaminas TcPAT12. De los compuestos obtenidos, seleccionamos tres farmacos triciclicos para los ensayos experimentales: los antipsicoticos levopromazina y clorpromazina, y el antidepresivo clomipramina. Demostramos que estos dos ultimos medicamentos inhibieron el transporte de poliaminas en epimastigotes. Clorpromazina presento una IC50 de 17,97 uM para putrescina y de 24,62uM para espermidina. En cambio, clomipramina solo inhibio el transporte de putrescina con una IC50 de 43,39 uM. Ambas drogas presentaron actividad tripanocida, con valores de IC50 en tripomastigotes de 1,65 uM para clorpromazina y de 4,71 uM para clomipramina, mientras que en epimastigotes las IC50 fueron signicativamente mayores, de 50,82 y 49,43 uM, respectivamente. En conclusion, estos resultados sugieren que la clorpromazina y la clomipramina son drogas prometedoras para el tratamiento de la enfermedad de Chagas debido a que mostraron un potente efecto tripanocida al inhibir el transporte de poliaminas.Ademas, estos farmacos se encuentran en el mercado, ampliamente utilizados en humanos, por lo que podria reducir considerablemente los requisitos para su posible aplicacion como drogas antichagasicas.