Identicación de fármacos inhibidores del transporte de metabolitos de Trypanosoma cruzi con actividad tripanocida

PEREIRA CA; MARTINEZ SAYE; REIGADA C; VALERA-VERA E; MARIANA MIRANDA

Resistencia, Chaco

Congreso; XXX Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Protozoología (SAP); 2018

La familia de transportadores de aminoacidos y poliaminas de T. cruzi denominada TcAAAP (Amino Acid/Auxin Permeases) son interesantes como blancos terapeuticos para el desarrollo de nuevas drogas ya que: (I) no se han encontrado homologos de estas permeasas en mamiferos; (II) son responsablesde la disponibilidad intracelular de varios metabolitos esenciales, (III) regulan rutas metabolicas y mecanismos de respuesta del parasito y (IV) varios miembros de esta familia son indispensables para la supervivencia del parasito. Teniendo en cuenta estos datos, el trabajo se focalizo en la busqueda,mediante simulaciones computacionales combinado con tecnicas in vitro, de farmacos con actividad tripanocida que actuen inhibiendo los transportadores de prolina y poliaminas. Para ello se realizoen primer lugar una estrategia de rastreo virtual por similitud utilizando bases de datos de compuestosaprobados para su uso en otras patologias. Como moleculas de referencia para las busquedas se establecieron, el cristal violeta (inhibidor del transporte de prolina) y la droga oncologica experimental, ANT-4 (inhibidor del transporte de poliaminas). De esta manera se encontraron cuatro posibles inhibidores para cada uno de los transportadores. De los posibles inhibidores del transportador deprolina, tres de ellos (loratadina, ciproheptadina y clofazimina) inhibieron efectivamente el transporte y presentaron actividad tripanocida en epimastigotes (IC50 entre 9 y 53 uM) y tripomastigotes (IC50 entre 3 y 13 M). Respecto a los posibles inhibidores del transportador de poliaminas, tres de ellosfueron efectivos (promazina, clorpromazina y clomipramina), de los cuales solo la clorpromazina y la clomipramina presentaron actividad tripanocida en epimastigotes (IC50 51 y 49 uM) y tripomastigotes (IC50 1.6 y 4.7 uM). Por ultimo, las posibles interacciones entre los inhibidores identicados y lostransportadores blanco fueron analizadas mediante tecnicas de molecular docking.Los resultados de este trabajo representan los primeros pasos del reposicionamiento de drogas para la enfermedad de Chagas. Esta estrategia disminuye el tiempo y el costo economico necesarios para la aplicacion farmacos conocidos en el tratamiento de otras patologias y es aconsejada por organismos internacionales para su aplicacion en enfermedades desatendidas.