TDR Targets: Descubrimiento de drogas para patógenos humanos mediante la integración intensiva de datos quimiogenómicos

DHANASEKARAN SHANMUGAM; ARIEL CHERNOMORETZ; LANDABURU, LIONEL URÁN; AGÜERO, FERNÁN

Bernal, Quilmes

Simposio; 4to Simposio Argentino de Jóvenes Investigadores en Bioinformática; 2019

ISCB - Research Student Group, Argentina

El volumen de datos biológicos, químicos y funcionales depositados en repositorios dedominio público está creciendo rápidamente gracias, entre otras cosas, a lastecnologías de secuenciación masiva y a la capacidad de automatización de ensayos decribado funcional. Estos datos son recursos de alto valor para la búsqueda y eldesarrollo de nuevos compuestos bioactivos, y resultan particularmente valiosos enproyectos de investigación ligados a enfermedades infecciosas desatendidas orelegadas, en los que los patógenos causantes están generalmente menos estudiados y,por tanto, deben valerse de los datos generados en especies modelo y organismosemparentados filogenéticamente. No obstante, antes de que esta información puedere-utilizarse para enfermedades desatendidas, los datos deben ser inteligiblementeintegrados para guiar inferencias computacionales a través de organismos diversos.TDR Targets (tdrtargets.org) es un recurso quimiogenómico que integra 45 genomascompletos entre organismos modelo y patógenos causantes de enfermedades enhumanos, conjuntamente con sus correspondientes anotaciones funcionales (Pfam,OrthoMCL, Gene Ontologies, ECs, etc.) y repositorios asociados (Modbase, PDB). A suvez, presenta ~2 millones de compuestos bioactivos y sus correspondientes perfilesfisicoquímicos (peso molecular, logP, PSA, etc.) y funcionales (ensayos y bioactividades).Esta información puede ser consultada y exportada fácilmente desde el repositorioweb, en el que además pueden combinarse múltiples consultas para obtener listaspriorizadas de proteínas o compuestos. En la última entrega de TDR Targets (v6.1), laintegración de una red compleja basada en estos registros (Berenstein AJ et al, 2016),ofrece no solo el acceso estructurado a millones de registros, sino también larealización de predicciones de interacción entre genes y proteínas. Éstas permiten,entre otras cosas, inferir potenciales blancos de acción de drogas huérfanas (activas invitro contra el patógeno pero sin blanco terapéutico conocido); la selección nuevasproteínas como potenciales blancos; y el reposicionamiento de drogas desdeorganismos modelo a múltiples patógenos humanos causantes de enfermedadesinfecciosas.En este trabajo se presentan las actualizaciones al repositorio y las nuevas funcionesdisponibles a través de la aplicación web, conjuntamente con una serie de casos de usopara reposicionamiento de drogas y la exploración de blancos terapéuticos novedosos paradistintos patógenos.