Mapa preliminar del complejo trans-splicing/Poliadenilacion de Trypanosoma cruzi y su uso para el diseño racional de drogas.

VAZQUEZ, MARTIN; BERCOVICH, NATALIA; ATORRASAGASTI, CATALINA; NYAMBEGAH, BENSON; LEVIN, MARIANO J

Rosario, Argentina

Congreso; XX Reunión de Protozoología y Enfermedades Parasitarias (Sociedad Argentina de Protozoología).; 2004

El cambio más importante que introduce la “era post-genómica” es que las respuestas a preguntas serán encaradas desde una aproximación más global, abarcando conjuntos completos de proteínas en lugar de uno a pocos genes a la vez. Nosotros nos planteamos definir el mapa de interacciones proteicas del megacomplejo “trans-splicing/poliadenilación” de Tcruzi. En este sentido, hemos clonado 27 factores proteicos posiblemente involucrados en estos procesos. Especialmente, de los 2 primeros complejos a través de los cuales procede el splicing en células eucariotas, complejos E y A. Nuestro análisis inicial del complejo E es muy alentador para utilizarlo como blanco de drogas antiparasitarias. En síntesis, el complejo E se compone de 3 proteina, el factor heterodimerico U2AF65/35 y la proteina que une sitio de ramificación SF1, las 3 eventualmente forman un trímero que une el sitio aceptor 3’. Nosotros encontramos que el complejo E de Tcruzi se halla extensamente modificado, siendo esta una situación única dentro de los eucariotas ya que este complejo es muy conservado en toda la línea evolutiva desde levaduras hasta mamíferos. En Tcruzi las 3 proteinas se encuentran menos conservadas y con cambios importantes, en especial el ortólogo de U2AF65 que esta extensamente modificado, solo reconocible por la presencia de un único dominio de unión a ARN (RRM) clásico. Sin embargo, pudimos definirlo como un factor U2AF65 porque interacciona con los ortólogos en Tcruzi de U2AF35 y SF1, conformando un verdadero complejo E de Tcruzi. La interacción en el complejo entre los pares TcU2AF65 / TcU2AF35, y TcU2AF65 / SF1 se produce de una manera diferente que en la célula mamífera, lo cual nos presenta 2 posibles blancos para disociar interacciones que se puede predecir no afectarán a la célula hospedadora.