Estudio de Modelado Molecular de dos Furano Neoclerodanos con Posible Actividad Agonista frente al Receptor Opioide tipo k

GARRO, MARÍA F.; TOSSO, RODRIGO D.; SAAD, JOSÉ R.; FUNES, MATÍAS; ENRIZ, RICARDO D.

San Luis

Simposio; XXI Simposio Nacional de Química Orgánica; 2017

Los analgésicos opioides producen sus efectos mediante la unión y activación de los receptores opioides (RO). Hay tres tipos principales de RO: mu, delta y kappa, perteneciendo todos ellos a la superfamilia de receptores asociados a proteína G, que poseen 7 α-hélices transmembrana. La activación de estos receptores por sus ligandos (endógenos o exógenos) está asociada a efectos psiquiátricos tales como analgesia, sedación, depresión, disforia y euforia. Numerosos agonistas parciales y antagonistas selectivos de los RO-kappa han sido probados como potenciales antidepresivos, ansiolíticos y medicamentos contra la adicción. En este trabajo se ha realizado un estudio de modelado molecular de un furano neoclerodano (FNC) y su aducto de cicloadición (DFNC), teniendo en cuenta su similitud estructural con Salvinorin A (Sal A), que ha sido previamente reportado como agonista selectivo de los RO-k.Considerando la estructura cristalizada del RO-kappa (código PDB 4DJH), se realizó un estudio de docking con el programa Autodock Vina y luego se llevaron a cabo simulaciones de dinámica molecular, utilizando el paquete de programas Amber16. Se tomaron como estructuras de partida las tres conformaciones de menor score obtenidas a partir de los cálculos de docking y con cada una de ellas se realizaron simulaciones de 5 ns, dejando fijas las posiciones de los Cα de la cadena principal. A continuación, empleando el programa MMPBSA.py se calcularon las energías libres de unión para cada uno de los complejos ligando-receptor y se realizó la descomposición por residuode las mismas.Los valores de deltaG obtenidos para Sal A, FNC y DFNC fueron -22,82 kcal/mol, -20,4 kcal/mol y -22,47 kcal/mol, respectivamente, lo cual está en concordancia con nuestros datos experimentales que indican que la actividad de DFNC es similar a la de Sal A, mientras que el efecto de FNC es menor. También se determinó que las principales interacciones entre estos compuestos y el RO-kappa se dan a través de los siguientes aminoácidos: Gln115, Tyr119, Trp287, Ile290, Ile294, Tyr312, Tyr313, Ile316 y Tyr320. Es importante destacar que estos residuos han sido identificados experimentalmente como responsables de la unión de Sal A al RO-kappa.