Wnt5a activa la vía de señalización de NFkB y promueve la liberación de citoquinas inflamatorias en melanoma.

BARBERO G; CASTRO MV; VILLANUEVA MB; QUEZADA MJ; LOPEZ BERGAMI P

Buenos Aires

Jornada; Reunión de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2018

Instituto Angel Roffo

El melanoma es un tipo de cáncer de pielque se origina por la transformación maligna de melanocitos y se caracterizapor su notoria resistencia a los tratamientos quimioterapéuticos yradioterapéuticos convencionales y por sualta capacidad metastásica. La inmunoterapia y las terapias dirigidascontra BRAF y MEK han demostrado ser prometedoras en su tratamiento pero poseennumerosas desventajas. Por estas razones, existe una gran necesidad deidentificar nuevos blancos terapéuticos. Numerosos tipos tumorales, incluyendo melanoma, expresan ysecretan abundantes cantidades de Wnt5a que a través de un efecto autócrino oparácrino regulamúltiples procesos celulares en cáncer, incluyendo proliferación, transiciónepitelial-mesénquimal, angiogénesis, quimioresistencia, migración e invasión, ymetástasis. El objetivo de este trabajo es estudiar el efecto de Wnt5a sobre laactivación de  NF-kB y su contribuciónal proceso inflamatorio en elmicroambiente tumoral.  Nuestrosresultados demuestran que Wnt5a induce la fosforilación de p65, un marcador dela activación de la vía de NF-kBen células de melanoma. Este proceso requiere de la participación del receptorROR1 y de la proteína adaptadora Dvl2. La activación de NF-kB por Wnt5a involucra también lafosforilación de IKKab, la degradaciónde IkBay la participación de TRAF2. Sin embargo, IKKabno estaría involucrada directamente en la fosforilación de p65, la cual esdependiente de Akt. Numerosas evidencias permiten concluir que la fosforilaciónde p65 por Wnt5a resulta en la translocación nuclear de NF-kB y en la activación de su actividadtranscripcional. Empleando un ?array? de citoquinas pudimos establecer que Wnt5apromueve  la secreción de numerosascitoquinas proinflamatorias incluyendoIL-6, IL-8, IL-11 y MCP-1.Deesta manera, Wnt5a daría origen a un circuito autócrino que gracias a la activaciónde la vía de NF-kB contribuiría a generarel entorno inflamatorio e inmunosupresor del microambiente tumoral que permitea las células de melanoma evadir la respuesta inmune del paciente. Estasevidencias refuerzan la caracterización de Wnt5a como un nuevo y promisorioblanco terapéutico en melanoma.