MECANISMOS MOLECULARES DE CITOTOXICIDAD INDUCIDOS POR MICROCISTINA-LR EN RATONES TRATADOS SUBCRONICAMENTE

LEZCANO N.; LUCOTTI I.; SEDAN D.; ANDRINOLO D; VITTONE L.; MUNDIÑA-WEILENMAN C.

Mar del Plata

Congreso; LV Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC), de la Sociedad Argentina de Fisiología (SAFIS) y de la Sociedad Argentina de Farmacología Experimental (SAFE).; 2010

Sociedad Argentina de Fisiología (SAFIS)

La microcistina-LR (MC-LR) es una toxina producida por cianobacteriasde agua fresca. Se sugiere que la acción de MC-LRse debe en parte a su capacidad de inhibir proteínas fosfatasastipo 1 y 2A (PP1 y PP2A), lo cual deriva en hiperfosforilaciónproteica, desestabilización del citoesqueleto, activación de cascadasapoptóticas y muerte celular. Si bien estos efectos han sidoampliamente estudiados en células expuestas a MC-LR, pocose sabe acerca de las consecuencias de la exposición crónicaa la toxina en el animal entero. Nuestro objetivo fue estudiar losmecanismos y cascadas de señales involucradas en los efectosde la toxina y los daños por ella ocasionados, en un modelo deadministración prolongada. Para ello, se trataron ratones condosis subletales de MC-LR (25 μg/kg i.p.) o con solución salina(control) durante 1 mes. La fragmentación del ADN y el incrementosignificativo de la relación entre las proteínas pro y anti-apoptóticas(Bax/Bcl-2) indicaron que la administración de MC-LR indujoapoptosis sólo en hígado y no en riñón, intestino o corazón. Elanálisis de homogenatos hepáticos demostró una disminuciónde la actividad de fosfatasas (12.44± 2.09 vs. 31.43±6.49 mU/mlen el grupo control n=3, p<0.05) debida a PP2A sin cambios enla actividad de PP1; disminución en la expresión de la proteínaa-tubulina, componente esencial de los microtúbulos (45.56±7.65% del control, n=9 p<0.05) y aumento de la fosforilación de p38-MAPK (137.93±11.64% del control, n=5 p<0.05) y de la quinasadependiente de Ca2+ y calmodulina (CaMKII) (419.35±67.83 % delcontrol, n=9 p<0.05) sin cambios en la fosforilación de ERK1/2.Los resultados indican que la administración subcrónica de MC-LRproduce apoptosis a nivel hepático, pudiendo estar mediada pordos vías apoptóticas independientes, CaMKII y p38-MAPK. Tantola activación de estas vías como la disrupción del citoesqueletopodrían deberse a la inhibición de PP2A causada por la toxina.