INTERACCIÓN LEPTINA-TRH EN LA HVI DEL RATÓN OBESO

MAIA AISICOVICH; PERES DIAZ LUDMILA; MARIANO L. SCHUMAN; JORGE E TOBLLI; MARÍA S. LANDA; SILVIA I. GARCÍA

CABA

Jornada; XV Jornadas Científicas del Instituto de Investigaciones Médicas A. Lanari - UBA; 2018

La TRH cardíaca está sobreexpresadaen el corazón hipertrofiado y su inhibición atenúa la fibrosis e hipertrofiamiocárdica. Basados en la interacción TRH-leptina descripta en el sistemanervioso, donde leptina (Lp) induce TRH, hipotetizamos que esta misma vía anivel cardíaco podría ser responsable de la HVI, en la obesidad conhiperleptinemia, hasta el presente atribuida mayormente a la carga. Con este objetivo utilizamos ratonesobesos hiperleptinemicos Agouti y observamos que estos ratones presentan unaleve hipertensión y HVI con aumento de TRH (p<0.05) y de los marcadores dehipertrofia y fibrosis (BNP, BMHC, colágenos I y III y TGFB) vs flacos (BL/J6)normotensos. Decidimos tratarlos con diurético desde destete hasta los 6 mesesde edad (n=9), y los ratones obesos hiperleptinémicos+diurético permanecieronnormotensos a diferencia de los sin diurético; sin embargo presentaron marcadaHVI con elevada (p<0.05) TRH y marcadores hipertróficos y fibróticos en VIsimilar a la de AG, mostrando que la HVI del ratón obeso hiperleptinémico noresponde únicamente a la carga de presión. Para confirmar nuestra hipótesis deque la hipertrofia del obeso se debe en gran parte a la inducción de la TRH porla acción de la leptina circulante sobre sus receptores cardíacos, estudiamosel modelo del ratón obeso OB/OB que contrapuesto al Agouti no expresa Lp debidoa una mutación en su gen, es obeso, normotenso y no presenta HVI. Sometimos aestos ratones a un tratamiento agudo con leptina inyectada sc. (170 ug/kg/día)durante 3 días durante los cuales controlamos consumos de agua y alimento, ycomo esperábamos observamos disminuciones (p<0.05) del consumo de agua y dealimento del 25% y 30% respectivamente comparados con el grupo obesos consolución fisiológica, demostrando la presencia de receptores funcionales y laefectividad del tratamiento. A favor de la hipótesis cuando cuantificamos laTRH (tripéptido) en VI mediante WB observamos un marcado (p<0.05) aumento de TRH en los ratones obesostratados con Lp vs los ratones obesos y los controles flacos que presentaronvalores similares. Alentados, decidimos tratar desde el destete con leptina osolución fisiológica durante 15 días. Observamos que solo los obesos tratadoscon leptina (p<0.05), desarrollaron HVI (peso de VI+S/tibia, n=7) vs elgrupo de obesos sin Lp indicando que la HVI en el ratón obeso es dependiente deLp. Para confirmar si Lp estimula TRH encélulas cardíacas y ésta a su vez puede ejercer sus efectos hipertróficos yfibróticos, trabajamos con la línea de cardiomiocitos H9C2 (n=6) en cultivo yensayamos Lp en dos concentraciones (10 y 100 ng/ml) a distintos tiempos (0.5, 1,2, 4 y 8 hs) y cuantificamos la expresión del mRNA (rtPCR) de TRH y el péptido(WB). Observamos que tanto el mRNA de TRH como el tripéptido aumentansignificativamente a las 0.5 hs con la máxima concentración y a las 4 hs conambas concentraciones. Entendiendo las limitaciones de una línea celular,ensayamos cultivo primario de cardiomiocitos extraídos de neonato y confirmamosque el agregado de Lp (80 ng/ml) indujo un aumento (p<0.05) del contenido deTRH intracelular medido por WB a las 24 hs en el grupo de miocitos tratados conLp respecto a las células sin tratamiento.Demostramos por primera vez que laHVI del ratón obeso es dependiente de Leptina y probablemente a través de lavía de la TRH, la cual es estimulada por la adiponectina ejerciendo susacciones prohipertróficas y profibróticas que conllevan a la HVI.