Identificación de nuevos inhibidores del transporte de poliaminas en Trypanosoma cruzi reposicionados como drogas tripanocidas

REIGADA C; VALERA VERA E; MARTÍNEZ SAYÉ M; MIRANDA MR; PEREIRA CA

Congreso; XXX Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Protozoología; 2018

Sociedad Argentina de Protozoología

Los transportadores de poliaminas, principalmente de putrescina y espermidina, de Trypanosoma cruzi son buenos candidatos como blancos terapéuticos contra la enfermedad de Chagas puesto que son esenciales para la supervivencia del parásito. Recientemente demostramos que un análogo sintético de putrescina denominado Ant4 (N1-antraceno-9-ilmetil-butano-1,4-diamina dihidrocloruro) diseñado para el tratamiento contra el cáncer, inhibe el transporte de poliaminas en epimastigotes y tripomastigotes de T. cruzi, con un alto efecto tripanocida sobre este último estadio, obteniéndose un valor de IC50 en el rango nanomolar. Considerando que Ant4 no se encuentra aprobado para su uso en humanos, el objetivo de este trabajo es la búsqueda mediante simulaciones computacionales y ensayos in vitro de análogos químicos de Ant4, con efectos biológicos similares, aprobados para su uso en humanos reposicionados para su posible uso en la enfermedad de Chagas. Inicialmente realizamos un rastreo virtual por similitud estructural de ligandos en una base de datos de drogas aprobadas en el mundo y productos naturales (sweetlead), usando como molécula de referencia Ant4. Con los candidatos seleccionados se realizó un docking molecular utilizando un modelado por homología del transportador de poliaminas TcPAT12. De los compuestos obtenidos, seleccionamos tres fármacos tricíclicos para los ensayos experimentales: los antipsicóticos levopromazina y clorpromazina, yel antidepresivo clomipramina. Demostramos que estos dos últimos medicamentos inhibieron el transporte de poliaminas en epimastigotes. Clorpromazina presentó una IC50 de 17,97 uM para putrescina y de 24,62 uM para espermidina. En cambio, clomipramina solo inhibió el transporte de putrescina con una IC50 de43,39 uM. Ambas drogas presentaron actividad tripanocida, con valores de IC50 en tripomastigotes de 1,65 uM para clorpromazina y de 4,71 uM para clomipramina, mientras que en epimastigotes las IC50 fueron signicativamente mayores, de 50,82 y 49,43 uM, respectivamente. En conclusión, estos resultados sugieren que la clorpromazina y la clomipramina son drogas prometedoras para el tratamiento de la enfermedad de Chagas debido a que mostraron un potente efecto tripanocida al inhibir el transporte de poliaminas. Además, estos fármacos se encuentran en el mercado, ampliamente utilizados en humanos, por lo que podría reducir considerablemente los requisitos para su posible aplicación como drogas antichagásicas.