Análisis in silico de la patogenicidad de sustituciones en el gen PKD2 de la poquistosis renal autosómica dominante

P AZURMENDI; Z ERLIC; A FRAGA; E ARRIZURIETA; H NEUMANN; R MARTÍN

Mar del Plata

Congreso; LIV reunión científica de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2009

Sociedad Argentina de Investigación Clínica

Numerosas variantes moleculares en los genes PKD1 y PKD2 han sido investigadas como candidatas a mutaciones para ADPKD. En PKD2, las sustituciones han sido clasificadas como  polimorfismos (23%), patogénicas (4%), e indeterminadas (73%), respectivamente. Ante esta incertidumbre, resulta importante precisar la frecuencia de estos cambios en Argentina y usar otras herramientas que permitan predecir con mayor precisión su carácter patógeno. Trataremos de asignar un carácter patogénico a sustituciones codificantes en el gen PKD2 encontradas en nuestro laboratorio y en las bases de datos internacionales disponibles, analizando la conservación evolutiva y cambios en la estructura.  Se utilizaron los programas de evaluación/predicción Polyphen (Polymorphism Phenotyping; http://genetics.bwh.harvard.edu/pph/), SIFT (Sorting Intolerant from Tolerant; http://sift.jcvi.org/) y Align GVGD (Grantham variant and distance calculation; http://agvgd.iarc.fr/index.php). Las variantes genéticas fueron consideradas como patogénicas ó benignas si dos de esos programas coincidían en el resultado. Estudiamos 43 familias ADPKD argentinas y 23 sustituciones descriptas en las bases de datos disponibles. De las 4 sustituciones (873+57C/T, 844-22G/A, 1034A/G y 2398A/C) encontradas en nuestra población, 2 se ubican en áreas codificantes (1034 A/G y 2398 A/C), que con el análisis in silico propuesto fueron caracterizadas como patogénica y benigna, respectivamente. En las 23 sustituciones  ya descriptas, este algoritmo brindó un resultado concluyente  en 21/23 (91%), con valor predictivo negativo 100% y valor predictivo positivo de 60%. La interpretación de variantes genéticas por programas que hacen un análisis estructural y evolutivo de alta capacidad y sensibilidad mejora las chances de adjudicar los resultados a una mutación o a una variante no patogénica.