Heterodímeros de AT1R-D1R. Rol en la hipertensión renal

L DI CIANO; S CRAMBERT; U HOLTBÄCK; A-C EKLÖF; E ARRIZURIETA; A APERIA; FR IBARRA

Instituto de Investigaciones Médicas A Lanari, UBA

Jornada; VIII jornadas científicas del Instituto de Investigaciones Médicas A Lanari; 2009

Asociación de Profesionales del IIMALanari

Los receptores tipo 1 de angiotensina II (AT1R) y de dopamina (D1R)  forman heterodímeros. En estudios anteriores se mostró que los AT1R y D1R funcionan como una unidad de opuestos que podría intervenir en el ajuste del balance de sodio. El tratamiento de células de túbulo proximal y tejidos renales con ANG II  produce una internalización rápida de D1R y bloquea sus señales intracelulares, (Khan F et al., AJP 2008; 295:F1110-6). En este trabajo estudiamos si un antagonista de AT1R, losartan (Los) afecta la función del complejo AT1R-D1R in vitro (tejidos renales de rata) e in vivo (ratas hipertensas).   Para evaluar el efecto de Los sobre la interacción AT1R-D1R se hicieron estudios de co-inmunoprecipitación. Tejidos de corteza renal superficial (250 µm) se trataron con solución control (C) o Los 10-5 M. Posteriormente, los homogenatos se inmunoprecipitaron con sefarosa-G y diferentes anticuerpos contra AT1R o D1R. El Los incrementó significativamente la fuerza de interacción de AT1R-D1R. Esto se visualizó en Western-blott como bandas más intensas de AT1R o D1R en inmunoprecipitados pretratados con Los vs C (p<0.05). El co-tratamiento con SCH 23390 (SCH) 10-5 M (antagonista de D1R) atenuó significativamente el efecto de Los sobre la interacción AT1R-D1R. Luego se probó el efecto de Los solo o en combinación con SCH 23390 en un modelo de hipertensión renal en ratas. Las ratas se hacen hipertensas mediante la constricción de la aorta proximal a las arterias renales. La presión arterial media (PAM) en hipertensas fue 144±3.8 mmHg. Losartan por vía oral (20 mg/kg/d) disminuyó la PAM a 105.4±8.5 (p<0.05). El efecto antihipertensor de Los fue significativamente reducido por el tratamiento simultáneo con SCH 1 mg/kg/d s.c. (126.8±5.5, p< 0.05 vs Los).Los resultados apoyan el concepto acerca de los AT1R y D1R trabajando como una unidad heterodimérica de opuestos y, particularmente, se podría considerar este hallazgo para el desarrollo de nuevas estrategias antihipertensoras.