Trypanosoma cruzi redox network as a virulence factor: role of Tryparedoxine peroxidase (TXNPx) in the pathogenesis of Chagas disease

ZAGO MP; PIÑEYRO MD; MESIAS AC; ROBELO C; GARG NJ

Santa Fe

Simposio; XXVIII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Protozoología y Enfermedades Parasitarias - SIMPOSIO Internacional de Biología Celular y Molecular de la Enfermedad de Chagas; 2016

Sociedad Argentina de Protozoología

Las enzimas del sistema redox constituyen una red metabólica que le permite a T. cruzi lidiar con diferentes agentes oxidantes, remover sus propios productos tóxicos, así como también le brinda la posibilidad de tolerar la primera barrera de defensa impuesta por el huésped, el estallido respiratorio del macrófago. El tripanotión, un tiol de bajo peso molecular, intercambia los equivalentes de reducción a la maquinaria antioxidante del parásito. La Tripanotión Sintetasa (TryS) es la enzima que cataliza su síntesis a base de espermidina y glutatión, en una reacción esencial y específica de los tripanosomátidos. Por estos motivos, varios grupos analizan inhibidores en vistas al desarrollo de nuevas drogas para el tratamiento de la Enfermedad de Chagas. Al ser la biosíntesis de tripanotión una parte primordial del proceso de la homeóstasis redox, la TryS guarda una relación directa con la capacidad de invasión del macrófago por parte del parásito. Esto se refleja en el hecho de que los niveles de expresión de esta enzima son mayores en líneas virulentas respecto de atenuadas, y mayores en los estadios infectivos en relación a los replicativos. Para poder estudiar las funciones de esta enzima para T. cruzi, generamos poblaciones sobreexpresantes pertenecientes a la DTU I. Los parásitos TryS+ presentaron una mayor resistencia a diferentes agentes oxidantes, de acuerdo a los coeficientes de inhibición (IC50) observados. Asimismo, al evaluar su tolerancia frente a los antibióticos de primera línea Benznidazol y al Nifurtimox, que actúan esencialmente mediante la generación de estrés oxidativo, observamos un valor de IC50 mayor respecto de los parásitos con un nivel basal de expresión de TryS. La infección in vitro de macrófagos RAW 264.7 con estas líneas produjo cambios significativos en los niveles de estrés oxidativo global, producción intracelular de ROS y RNS, especies que el macrófago ofrece como acción parasiticida. Los resultados preliminares obtenidos permiten relacionar directamente al nivel de expresión de la TryS con una modulación de la interacción huésped-parásito que se establece durante la respuesta inmune innata y la resistencia a antibióticos. Por lo que sería posible que su inhibición parcial, con fines terapeúticos, tuviera un efecto sinérgico con la administración de Benznidazol.