Jerarquía de feedbacks en osciladores biológicos: impacto en la robustez de las oscilaciones

JUAN IGNACIO MARRONE; ALEJANDRA C. VENTURA; HERNÁN E. GRECCO

Mar del Plata

Congreso; XVI Congreso Regional de Física Estadística y Aplicaciones a la Materia Condensada; 2018

IFIMAR-CONICET

En una amplia variedad de procesos celulares ocurren oscilaciones biológicas, entre ellos en las rutas derespuesta de calcio, en rutas metabólicas o dentro de redes regulatorias genéticas, como el sistema circadiano.Es de central importancia entender la influencia de perturbaciones en la dinámica de estos sistemas. Numerosostrabajos experimentales y teóricos han examinado la robustez de distintos osciladores biol´ogicos. Un simple lazo deretroalimentación negativa (o feedback negativo) en genes o proteínas interactuantes puede generar oscilacionessostenidas. Sin embargo, muchos osciladores biológicos poseen también un lazo de retroalimentación positiva(o feedback positivo). El trabajo de Ferrell y colaboradores (Tsai et al., 2008) muestra que es generalmentedifícil ajustar la frecuencia de un oscilador de feedback negativo sin comprometer su amplitud, mientras que lososciladores que combinan feedbacks positivos y negativos pueden lograr una frecuencia ampliamente sintonizabley amplitud casi constante. Estos osciladores que combinan feedbacks positivos y negativos son osciladores derelajación. Se construyen sobre un ciclo histerético, en el cual hay un sistema biestable (basado en el feedbackpositivo) y un feedback negativo lento. Las oscilaciones en estos sistemas esencialmente representan un recorridoalrededor del ciclo histerético. La frecuencia del oscilador está determinada por cuán rápido es este recorrido, y laamplitud, dada por la ?distancia? entre las dos ramas biestables, es constante.En el trabajo de Ferrell se estudian los dos tipos de osciladores, de relajación y basados en feedback negativo,mediante curvas de amplitud vs. frecuencia, las cuales presentan diferencias significativas según el tipo de oscilador.A su vez, en un trabajo de Baum y colaboradores (Baum et al., 2016), se analiza la robustez de diferentesosciladores, al medir cómo cambian la amplitud y el período frente a perturbaciones de los parámetros quegobiernan la dinámica de los sistemas. Se definen sensibilidades para la amplitud y el período en función de loscambios que sufren ante perturbaciones, y se construyen gráficos de dispersión o ?nubes? de sensibilidad con losresultados. Estos gráficos presentan diferentes características según los tipos de feedbacks involucrados. De estamanera, los trabajos de Ferrell y Baum proveen ?huellas digitales? para la caracterización de osciladores biológicos.Recientemente, en un trabajo de Kochanczyk y colaboradores (Kochanczyk et al., 2016) se construyó unmodelo computacional con el objetivo de explicar oscilaciones tipo pulso, encontradas experimentalmente, de laproteína ERK activa en una cascada de proteínas MAPK. Este tipo de red de señalización tiene una gran importanciaen la biología, al estar involucrada ERK activa en diferentes procesos celulares como crecimiento, diferenciacióny proliferación. Kochanczyk y colaboradores estudiaron cómo es la jerarquía de los distintos feedbacks negativosinvolucrados, en función de su ubicación respecto al feedback positivo. La combinación de feedbacks presente enel modelo no solo da lugar a un oscilador de relajación, que verifica lo encontrado experimentalmente, sino queabre la posibilidad de encontrar otro tipo de oscilador, uno basado en feedback negativo, con series temporalesde forma sinusoidal. Hallar un oscilador basado en feedback negativo dentro del modelo de Kochanczyk puedeexplicar potenciales resultados experimentales.En el presente trabajo, se propuso encontrar, en el modelo computacional, una ruta en el espacio de parámetrosque lleve al sistema de un oscilador de relajación a uno de feedback negativo. Luego, se buscó caracterizar elsistema a lo largo de la ruta, mediante estudios de la robustez en amplitud y período de las oscilaciones. Paraello, los trabajos de Ferrell y Baum fueron de suma importancia. A través de curvas de amplitud vs. frecuencia(Ferrell) y gráficos de sensibilidad (Baum), se pueden distinguir los dos comportamientos oscilatorios, y obtenervaliosa información acerca de la dinámica del sistema ante perturbaciones en los parámetros que controlan lasreacciones involucradas.