Búsqueda de Nuevos Andamiajes Estructurales Con Propiedades Inhibitorias de Acetilcolinesterasa

RETTA GINO; ASTIZ MARCELO; PARRAVICINI, OSCAR; ANDUJAR SEBASTIAN; GUTIERREZ LUCAS JOEL; ENRIZ, RICARDO D.

Congreso; XXI Simposio Nacional de Química Orgánica; 2017

BÚSQUEDA DE NUEVOS ANDAMIAJES ESTRUCTURALES CONPROPIEDADES INHIBITORIAS DE ACETILCOLINESTERASAGino Rettaa, Marcelo Astiza, Oscar Parravicinia,b, Adriana Garroa,b, Sebastián Andujara,b,Lucas Gutierreza,b, Daniel Enriza,baFacultad de Química, Bioquímica y Farmacia, Universidad Nacional de San Luis, San Luis 5700, Argentina.bIMIBIO-SL (CONICET), Chacabuco 915, San Luis 5700, Argentina. sebastian.andujar@gmail.comAcetilcolinesterasa, Cribado virtual, DockingEntre los fármacos disponibles actualmente para el tratamiento de la enfermedadde Alzheimer se encuentran los inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa (AChE).El principal objetivo de este estudio fue obtener nuevas estructuras conpropiedades inhibitorias de AChE a través de un estudio de cribado virtual. Dado que, engeneral, las técnicas de modelado molecular han sido parametrizadas utilizando unconjunto de moléculas muy diferentes al sistema de interés, en muchos casos resultanecesario ajustar dichos parámetros al blanco molecular en estudio para obtenerresultados más confiables. Esto es particularmente cierto para las funciones de scoringde los programas de docking molecular.Con el propósito de evaluar la habilidad del algoritmo de Docking para encontrarnuevos inhibidores de AChE se calculó la desviación cuadrática media (RMSD) entre lasposes predichas por el docking y las estructuras experimentales. Para ello se utilizaroncomplejos cristalográficos de AChE e inhibidores conocidos obtenidos de la base dedatos Protein Data Bank. Una vez puesto a punto el protocolo de Docking, se cribaronbibliotecas de compuestos disponibles en nuestro laboratorio. Se buscaron compuestosque tuvieran un nitrógeno cuaternario, un anillo aromático y un grupo carbamato en suestructura tomando como referencia a Rivastigmina, conocido inhibidor de AchE.Nuestro modelo nos permitió encontrar dos nuevos andamiajes estructurales comopotenciales inhibidores de AChE (Figura 1). Se realizó el bioensayo para loscompuestos 1-5, mostrando una actividad moderada pero significativa (70% inhibición,100 M). Finalmente, se realizó un estudio exhaustivo de estos derivados empleandotécnicas combinadas de modelado molecular (Docking, Simulaciones de DM y QTAIM).Los resultados preliminares mostraron que los nuevos compuestos se ubican en elsitio activo de la enzima y establecen interacciones similares a las de Rivastigmina.