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INMUNOMODULACIÓN EN PARÁSITOS HELMINTOS: MACROMOLÉCULAS PARASITARIAS QUE EVADEN Y REGULAN EL SISTEMA INMUNE DEL HOSPEDADOR.ANDREA C. CUMINO1, MARIA CELESTE NICOLAO21 Director del Grupo de Investigación Enfermedades Transmisibles Humanas, Profesor Adjunto de Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad Nacional de Mar del Plata. Investigador Independiente de CONICET, Mar del Plata, Argentina. acumino@gmail.com2 Becario Postdoctoral de CONICET, Universidad Nacional de Mar del Plata, Mar del Plata, Argentina. celestenicolao@hotmail.comLas enfermedades parasitarias provocadas por helmintos afectan a dos mil millones de personas en los continentes más poblados del planeta: África, Asia y Sudamérica [Maizels & McSorley, 2016]. El éxito de colonización crónica de estos parásitos es producto, entre otras razones, de la regulación activa que éstos ejercen en la respuesta inmune del hospedador [Maizels & Yazdanbakhsh, 2003]. Esta inmunomodulación sistémica provocada por los helmintos genera una reducción en la reactividad contra alérgenos y aloantígenos dando lugar al reciente desarrollo de líneas de investigación donde se proponen a productos de origen helmíntico como un nuevo recurso para el tratamiento de enfermedades alérgicas (inflamación alérgica de las vías respiratorias, encefalitis inflamatoria, enfermedad intestinal), autoinmunes (esclerosis múltiple, artritis reumatoide y diabetes mellitus tipo I), transplantes y sepsis [Elliott & Weinstock, 2012; McSorley & Maizels, 2012; Harnett 2014]. En la literatura existen diversos reportes que a nivel epidemiológico dan cuenta de estos eventos de modulación inmunológica por parte de los parásitos helmintos, tales como la reducción o ausencia de respuestas a las pruebas alérgicas cutáneas y el fracaso de la respuesta vacunal ante el desafío antigénico [Labeaud et al., 2009]. En nuestro país se ha reportado uno de los casos más citados, en el que pacientes con esclerosis múltiple que adquirieron accidentalmente infecciones helmínticas se mantuvieron en remisión, y recayeron después del tratamiento antiparasitario [Correale & Farez, 2011]. Esta regulación inmunológica es un fenómeno común que se conserva entre trematodos, nematodos y cestodos conllevando a: (i) la inducción de una respuesta inmune del tipo 2 (Th2) capaz de mediar la protección del hospedador e intentar la expulsión del parásito bajo el control de la inflamación [Gause et al., 2013; Girgis et al., 2013], la cual incluye el aumento de las citocinas IL -4, IL-5, IL-9 e IL-13, producción de IgE y el reclutamiento de eosinófilos y mastocitos; (ii) y la generación de una respuesta reguladora en presencia de citocinas antiinflamatorias como IL-10 y TGF-β y células tales como las células reguladoras T- (Treg), B- (Breg), macrófagos reguladores (M2) y células dendríticas (CDs) tolerogénicas [Maizels & Yazdanbakhsh, 2003; McSorley & Maizels, 2012]. Dado que las macromoléculas helmínticas bioactivas (proteínas, glúcidos, microRNAs, lípidos y metabolitos) no pueden ser predichas a través de modelado molecular debido a la ausencia de bases de datos específicas [Shepherd et al., 2015], las mismas están siendo identificadas mediante la obtención del secretoma parasitario (libre o en forma de vesículas extracelulares) y las herramientas ?ómicas? de análisis masivo mediante estudios proteómicos, glicómicos y metabolómicos. De esta manera el conocimiento científico está siendo canalizado hacia la producción biotecnológica sintética de estos compuestos de origen parasitario, para su futura intervención terapéutica en trastornos inflamatorios, alérgicos y anafilácticos. En esta presentación serán analizadas las macromoléculas parasitarias que regulan directamente las células del sistema inmune (modificando la producción de NO, interfiriendo la presentación del antígeno y las respuestas de las células T, mimetizándose con citoquinas como IFN-γ y TGF-β y MIF, modulando la señalización TLR-MyD88-TRIF, entre otras), describiéndose sus efectos específicos y/o pleiotrópicos. También será discutido cómo el tratamiento antihelmíntico impacta sobre el sistema inmune induciendo aumento de la respuesta a los antígenos específicos del helminto, así como a los no relacionados, a través de mecanismos como la disminución de la expresión de CTL-4 (molécula involucrada en la desactivación inmune) en linfocitos. De esta manera, el tratamiento quimioterapéutico antiparasitario conduciría a la disminución de la inmunorregulación y aumento en la respuesta inmune, la cual es requerida durante las respuestas subóptimas a las vacunas en áreas endémicas de helmintos y debe ser evaluada durante el manejo clínico de las enfermedades inflamatorias en pacientes colonizados por estos parásitos [Wammes et al., 2016]. Comprender los mecanismos que son críticos para la supervivencia del hospedador parasitado son fundamentales para la evaluación del tratamiento terapéutico. Tanto la resistencia como la tolerancia son dos estrategias alternativas pero complementarias en la defensa del hospedador frente a las infecciones helmínticas. Pero cuando se estima la morbimortalidad de estos parásitos humanos sólo es considerada la resistencia del hospedador, justificándose incorrectamente el establecimiento de la patología asociada como una falla del sistema inmune. Por lo tanto, desde la parasitología evolutiva como desde la inmunología serán revisados los conceptos de ?tolerancia?, siendo la tolerancia parasitaria la capacidad del hospedador para limitar el daño causado ante una carga parasitaria dada (equivalente a la capacidad de minimizar la virulencia del parásito sobre el hospedador), y la tolerancia inmunológica aquellos mecanismos celulares y moleculares que justifican la falta de respuesta antigénica a largo plazo en un hospedador inmunocompetente colonizado por un parásito helminto.

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