PAPEL DEL CFTR EN LA RESISTENCIA A IMATINIB INDUCIDA EN CELULAS LEUCEMICAS K562

ASSEF YA., KOTSIAS BA.

Mar del Plata

Congreso; Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2009

Sociedad Argentina de Investigación Clínica

PAPEL DEL CFTR EN LA RESISTENCIA A IMATINIB INDUCIDA EN CELULAS LEUCEMICAS K562 Assef YA., Kotsias BA. La multidroga resistencia (MDR) es unas de las razones del fracaso de la quimioterapia y está asociado a la sobreexpresión de P-glicoproteína en las células tumorales. La expresión de P-gp en células leucémicas humanas K562 confiere resistencia al imatinib, entre otras drogas. Este efecto es revertido por inhibición de la vía del NF-κB con BAY 11-7082 asociado a una disminución de P-gp. Como la P-gp y el canal de cloruro mutado en la fibrosis quística CFTR, poseen gran homología estructural nuestro objetivo fue evaluar la posible contribución del CFTR en el fenómeno de resistencia a drogas. Para determinar si NF-kB también está involucrado en la expresión de CFTR, incubamos células K562 y sus derivadas MDR positivas (K562-Vinc) con BAY (2.5 µM, 72h). Observamos por western blot que la inhibición de NF-kB disminuye la expresión de la forma madura de CFTR en las células K562-Vinc, mientras que no se observan cambios en las K562. Para evaluar el efecto del CFTR en cuanto al incremento de la sensibilidad a drogas citostáticas inducida por BAY estimamos la proliferación celular luego del tratamiento con concentraciones crecientes de imatinib en presencia o ausencia de BAY y de bloqueantes de canales de Cl. La co-administración de BAY no modificó la sensibilidad al imatinib en las células K562 mientras que incrementó su citotoxicidad en K562-Vinc siendo las IC50 2.2±0.9 y 1.0±0.7 µM en presencia y ausencia del inhibidor. El tratamiento con DPC, un bloqueante de canales de Cl, no alteró la sensibilidad al imatinib con índices de resistencia similares en presencia o ausencia de DPC para ambos tipos celulares. Nuestros resultados indican que el incremento de la citotoxicidad del imatinib inducida por BAY en las células K562 está mediado por P-gp mientras que la actividad como canal del CFTR no estaría contribuyendo en este fenómeno aunque no podemos descartar un efecto del CFTR independiente de su actividad como canal iónico.