CONTRIBUCIÓN DE LOS POLIMORFISMOS EN IFNG Y TNF A LAS COMPLICACIONES DE LOS PACIENTES SOMETIDOS A UN TRASPLANTE ALOGÉNICO DE CÉLULAS PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS (ALO-TCPH) RELACIONADO

PALAU NAGORE, MARÍA VIRGINIA; BERRO, MARIANO; BESTACH, YESICA; RIVAS, M MARTA; FONCUBERTA, CECILIA; VITRIU, ADRIANA; REMAGGI, GUILLERMINA; MARTINEZ ROLÓN, JULIANA; JAIMOVICH, GREGORIO; REQUEJO, ALEJANDRO; PADROS, KARÍN; RODRIGUEZ, MARÍA BEATRIZ; KUSMINSKY, GUSTAVO; LARRIPA, IRENE; BELLI, CAROLINA

Mar del Plata

Congreso; XXIII Congreso Argentino de Hematología, III Simposio Conjunto EHA SAH; 2017

Sociedad Argentina de Hematologia; EHA; Grupo Rioplatense de Citometria de Flujo

Introducción: Las complicaciones relacionadas a la morbi-mortalidad del Alo-TCPH incluyen tiempos variables de engraftment,enfermedad injerto contra huésped tanto aguda (EICHa) como crónica (EICHc), infecciones bacterianas y reactivación de citomegalovirus (CMV), entre otras. Las diferencias genéticas entre donantes y receptores condicionarían la aparición de estas complicaciones, incluso con donantes HLA idénticos relacionados. Estas diferencias incluyen polimorfismos en genes no HLAque codifican citoquinas pro-inflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) e interferón gamma (IFN-γ). Los genotipos A/A y G/A -308 de TNF así como la variante de repetición CA12 del primer intrón de IFNG se asocian a una mayor producción. Objetivo: Evaluar el impacto de estas variantes polimórficas en el engraftment y en la incidencia y severidad de la EICH. Material y Métodos: La variante +875 CAn del gen INFG (rs587776821) fue analizada mediante amplificación por PCR y electroforesis en gel de poliacrilamida (19:1) al 12%. El polimorfismo -308 G/A TNF (rs1800629) fue estudiado por High Resolution Melting (HRM). Se analizaron 148 receptores de TCPH relacionado realizados en los centros participantes entre 01-2000 y 03-2015, con una mediana de seguimiento de 4,4 años. Resultados: La mediana de edad fue de 33 años y el 60% fueron de sexo masculino. Los diagnósticos prevalentes fueron 52% leucemias agudas, 16% síndromes mielodisplásicos, 10% desórdenes mieloproliferativos y 9% linfoproliferativos; y el 47% fue trasplantado en una etapa temprana. El 64% de los pacientes recibieron regímenes de acondicionamiento mieloablativos y en el 85% la fuente de células progenitoras fue sangre periférica (CPSP). La distribución de los genotipos de INFG en los pacientes fue 58% CA12/12-CA12/no12 y 42% CAno12/no12, y de TNF 83% GGy 17% GA-AA. Al evaluar los pacientes con respecto al riesgo de engraftment tardío (≥15 días), los parámetros que mostraron diferencias significativas en el análisis univariado fueron la presencia de la variante CAno12 de INFG (producción baja, p = 0,005,OR = 3,2, 95%IC: 1,4-6,5), medula ósea como fuente de celulas progenitoras (p = 0,007, OR = 0,3, 95%IC: 0,1-0,7) y presencia de bacteriemia (p = 0,027, OR = 2,5, 95%IC: 1,1-5,4) (test exacto de Fisher). Estos factores mantuvieron su poder predictivo al ser analizados de manera multivariada (p = 0,004, OR = 3,3, 95%IC: 1,4-7,4; p = 0,006, OR = 0,2, 95%IC: 0,1-0,6; p = 0,020, OR = 2,9, 95%IC: 1,2-7,2, respectivamente) (Regresión Logística, método Backward Wald). Los parámetros que muestran asociación significativa con EICHa 3-4 fueron: presencia del polimorfismo de repetición CA12 de IFNG (producción intermedia-alta, p = 0,008, OR = 8,7, 95%IC: 1,8-43,2), bacteriemia (p = 0,048, OR = 3,3, 95%IC: 1,0-11,0) y ausencia de CMV (p = 0,046, OR = 3,3,95%IC: 1,0-10,6). Y, con respecto a EICHc, genotipo -308 GG TNF (producción baja, p = 0,023, OR = 4,1, 95%IC: 1,2-14,0), CPSP como fuente (p = 0,025, OR = 4,7, 95%IC: 1,2-18,0), acondicionamiento mieloablativo (p = 0,034, OR = 2,5, 95%IC: 1,1-5,6) y EICHa 3-4 (p = 0,038, OR = 2,3, 95%IC: 1,0-5,1) (Regresión Logística, método Backward Wald). Conclusiones: Aunque es necesario confirmar estos hallazgos, el genotipo de menor producción de IFNG se asociaría con un engraftment más tardío y menos EICHa severo; mientras que, genotipos de baja producción de TNF se relacionarían con mayor incidencia de EICHc. Las variantes polimórficas de IFNG y TNF contribuirían al desarrollo de complicaciones en pacientes con Alo-TCPH relacionado