Participación de los linfocitos T (LT) helper 17 (LTH17) y los LT reguladores presentes en el microambiente hepático en la patogenia de la infección crónica por el virus de hepatitis C?.

RIOS DA; GIADANS C; AMEIGEIRAS B; FRIAS S; VISTARINI C; CASCIATO P; GAILLARD M; CALDIROLA M; BANDI J; KRASNIANSKY D; BRODERSEN C; GALDAME O; BEZRODNIK L; MULLEN E; DE MATTEO E; VALVA P; PRECIADO MV

CABA

Jornada; XXXVII Reunión Científica de la Sociedad Argentina de Virología 2017.; 2017

Sociedad Argentina de Virología

PRESENTACION ORAL DRA VALVAPremio mejor trabajo de Investigación Clínica del XII Congreso Argentino de Virología (2017) Resumen: En la infección crónica por el virus de Hepatitis C (CHC) la respuesta inmune intrahepática participa en la injuria; pero el mecanismo de patogénesis y el rol de los linfocitos T (LT) es aún desconocido. Dado que los LT reguladores (LTreg) y los LT helper 17 (LTh17) presentan funciones opuestas y plasticidad de diferenciación según el entorno de citoquinas, el microambiente hepático y el balance LTh17/LTreg condicionarían la progresión de la CHC. El objetivo fue analizar la participación de la respuesta inmune en la patogenia de la CHC y determinar si existe reflejo periférico de la inflamación. Se incluyeron 35 pacientes adultos con CHC no tratados. Se realizó: 1) la caracterización del infiltrado portal/periportal (P/P) en biopsias hepáticas fijadas en formol e incluidas en parafina por inmunohistoquímica [LT citotóxicos (LTc; CD8+), LTh (CD4+), LTreg (Foxp3+), LTh17 (IL17A+) y LTh1 (Tbet+)]; 2) la cuantificación de ARNm de IL-10, TGF-, IL-17A, IL-6, IL-1, IL-8, IFN- y TNF- en biopsias en fresco por RT-qPCR y 3) la evaluación de LTh (CD4+), LTc (CD8+), LTreg (CD4+/CD25hi/Foxp3+), LTh1 (CD4+/IFNγ+), LTh17 (CD4+/IL17+) por citometría de flujo en sangre periférica (SP). Los resultados se valoraron en relación al daño hepático evaluados según Knodell y METAVIR. En los infiltrados se evidenció un predominio de LTh [0,72 (0,48-0,85) con baja frecuencia de LTh17 [0,075 (0,007-0,263)] y alta de LTreg [0,162 (0,021-0,293)] y LTh1 [0,137(0,029-0,386)]. Coincidentemente, la IL-17A mostró los niveles más bajos de expresión en el hígado. Además, la relación TGF-β/IL-6 correlacionó tanto con los LTh17 (p=0,0093, r=0,5203), como con LTh17/LTreg (p=0,0036, r=0,5944). Con respecto al daño, los LTh17 y LTh17/LTreg se asociaron con la severidad de la fibrosis (p=0,0130; p=0,0236), mientras que los LTreg demostraron mayor frecuencia en estadios de menor severidad (p=0,0381). Por su parte, IL-8 se asoció a fibrosis significativa y avanzada (p=0,0194, p=0,0232, respectivamente), mientras que los niveles de IL-10, al igual que los LTreg, se asociaron en forma inversa con la severidad de la fibrosis (p=0,0398, p=0,0291). Por otro lado, los niveles de TNF-α, TGF-β, IL-1β e IL-8 se asociaron a la severidad de la hepatitis (p=0,0243, p=0,0030, p=0,0220, p=0,0412). Finalmente, el análisis de las poblaciones linfocitarias en SP no mostró diferencias entre pacientes y dadores, pero se mantuvo el predominio de LTreg sobre los LTh17 observado en hígado.Se destaca el rol del microambiente hepático en la patogénesis de la CHC, el cual permite el desarrollo o permanencia tanto de LTh17 como de LTreg, pero con predominio de LTreg, que revela un microambiente principalmente regulador. Los LTh17 y la IL-8 son pro-fibróticos, mientras que los LTreg y la IL-10 contrarrestan este efecto y disminuyen el daño. Por lo que, el balance entre LTh17/LTreg, regulado por el ?milieu? de citoquinas hepáticas, interviene en la patogenia de infección crónica por HCV y condiciona la progresión del daño hepático.