Síntesis estereoselectiva de nuevos glicomiméticos

COLINAS, PEDRO ALFONSO; TÉMPERA, CARLOS AGUSTÍN; RODRÍGUEZ OSCAR M.; BRAVO, RODOLFO D.

Guaymallén, Mendoza

Simposio; XVII Simposio Nacional de Química Orgánica; 2009

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica

El uso de carbohidratos como agentes quimioterapeúticos presenta como inconveniente la alta labilidad de los mismos frente a las glicosidasas y medios ácidos o básicos. Por ello el diseño de glicomiméticos que interaccionen con las enzimas, pero no sean degradados por las mismas se ha constituido en un campo de investigación altamente activo en los últimos años. El grupo sulfonamido es un mimético poco usual para el enlace glicosídico, pero especialmente útil dada su resistencia a la acción enzimática. En nuestro laboratorio hemos desarrollado distintas vías sintéticas para la preparación de N-glicosilsulfonamidas por adición de sulfonamidas a glicales1-3 y a metil glicósidos.4,5 Estos compuestos han demostrado poseer actividad inhibitoria selectiva frente diferentes isozimas de la anhidrasa carbónica,6 como así también potente actividad inhibitoria del crecimiento celular en los carcinomas hepatocelular1 y pulmonar7 humanos. En vista de que los carbohidratos peracetilados son intermediarios de síntesis muy utilizados y su síntesis es extremadamente sencilla, se plantea la posibilidad de desarrollar una metodología para sintetizar N-glicosilsulfonamidas a partir los mismos (Esquema 1). El tratamiento de los carbohidratos peracetilados (D-glucosa, D-galactosa, D-manosa, D-xilosa, L-ramnosa y L-arabinosa) con 2 equivalentes de distintas sulfonamidas en presencia de BF3.Et2O a temperatura ambiente proporciona las correspondientes N-b-glicosilsulfonamidas con muy buenos rendimientos (78–85%) y excelente estereoselectividad. Las mezclas de reacción fueron purificadas por cromatografía en columna o por recristalización. Los productos fueron completamente caracterizados utilizando 1H y 13C RMN, COSY y HSQC. La elevada estereoselectividad puede ser explicada en base a la disposición ecuatorial del sustituyente voluminoso en el anómero b, reforzada también por el efecto exo-anomérico.             En conclusión, hemos desarrollado un método eficiente para la síntesis de nuevas N-b-glicosilsulfonamidas utilizando BF3.Et2O como promotor. Este método de acoplamiento permite la síntesis de nuevos glicósidos conteniendo una funcionalidad atípica en el centro anomérico, algunos de los cuales han demostrado poseer actividad inhibitoria de la anhidrasa carbónica. 1.        Colinas, P. A.; Bravo, R. D. Org. Lett. 2003, 5, 4509-4511. 2.        Colinas, P. A.; Bravo, R. D. Carbohydr. Res. 2007, 342, 2297-2302. 3.        Rodríguez, O. M.; Colinas, P. A.; Bravo, R. D. Synlett 2009, 1154-1156. 4.        Colinas, P. A.; Bravo, R. D. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 1687-1689. 5.        Colinas, P. A.; Núñez, N. A.; Bravo, R. D. J. Carbohydr. Chem. 2008, 27, 141-147. 6.        Colinas, P. A.; Bravo, R. D.; Vullo, D.; Scozzafava, A.; Supuran, C. T.  Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 5086-5090. 7.        Alegre, M. L.; Pis Diez, R.; Colinas, P. A. J. Mol. Struct. 2009, 919, 223–226.