REGULACIÓN CRUZADA ENTRE RECEPTORES H1 Y H2 A HISTAMINA POR LIGANDOS AGONISTAS Y AGONISTAS INVERSOS

ANTONELA DIAZ-NEBREDA; EMILIANA ECHEVERRÍA; DANIEL ZAPPIA; CARLOS DAVIO; NATALIA FERNANDEZ; FEDERICO MONKZOR; CARINA SHAYO

Mar del Plata

Congreso; LX Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2015

Sociedad Argentina de Investigación Clínica

Los receptores H1 y H2 a histamina (RH1 y RH2) son recepto-res acoplados a proteína G, que regulan la producción de IPs y deAMPc respectivamente. Se coexpresan en varios tejidos y regulanprocesos fisiológicos y patológicos como alergia/inflamación,secreción gástrica, neuromodulación, proliferación y diferencia-ción celular. Previamente hemos descrito en células leucémicasU937 y en células CHO que sobreexpresan RH1 y RH2 que eltratamiento con sus agonistas (AGO) conduce a la desensibili-zación (DSS) cruzada de ambos receptores. El objetivo de estetrabajo es profundizar el estudio de la DSS cruzada causada porAGO o AGO inversos de estos receptores. En células HEK293Ttransfectadas con RH1 y RH2 observamos que el estímulo conAGO H1 induce la DSS del RH2. Dado que la DSS homóloga deambos receptores involucra la participación de GRK2, evaluamosque dominio de GRK2 participa en la DSS cruzada utilizando lasmutantes GRK2K220R y GRK2D110A (sin actividad kinasa yRGS, respectivamente). El dominio kinasa resultó necesario parala DSS heteróloga. Por otro lado, evaluamos la capacidad de AGOH2 de interferir sobre la respuesta inflamatoria/antiinflamatoriade agonistas/agonistas inversos del RH1, respectivamente. Paraello, cotransfectamos células HEK293T con RH1, RH2 y un plás-mido que codifica para luciferasa río abajo del promotor de IL6.En este sistema, se observó que el AGO H2 revirtió los efectossobre la actividad del reportero inducidos por AGO y AGO inver-sos H1. Por último, determinamos en células U937 que ligandosAGO inversos del RH1 pueden, al igual que los AGO, causaruna DSS cruzada de la respuesta del RH2. Estos resultadosdescriben mecanismos involucrados en la regulación cruzadaentre los RH1 y RH2 y muestran evidencias de la implicanciaque dichos mecanismos poseen sobre la regulación de procesosfisiológicos/patológicos modulados por ligandos antihistamínicos,ampliamente utilizados en la clínica para combatir situaciones detipo alérgico-inflamatorias.