ESTUDIO DE RETINOIDES COMO INHIBIDORES DEL TRANSPORTE DE POLIAMINAS Y AMINOÁCIDOS EN Trypanosoma cruzi

REIGADA C; VALERA VERA E; AVILA C; MARTÍNEZ SAYÉ M; MIRANDA MR; PEREIRA CA

Santa Fe

Congreso; XXVIII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Protozoología y Enfermedades Parasitarias; 2016

Sociedad Argentina de Protozoología

Las poliaminas son metabolitos esenciales para el crecimiento y diferenciación de las células. Trypanosoma cruzi es auxótrofo para putrescina y estas moléculas deben ser obtenidas exclusivamente del medio extracelular por mecanismos de transporte. Por lo tanto, el transportador de poliaminas es un interesanteblanco terapéutico contra la enfermedad de Chagas. En el presente trabajo se identificó una droga tripanocida, usando el transportador de poliaminas de T. cruzi (TcPAT12), como blanco para el reposicionamiento de drogas mediante elempleo de técnicas in silico e in vitro. Se comenzó con una búsqueda por similitud partiendo del acetato de retinol como compuesto de referencia, el cual según reportes previos disminuye los niveles de poliaminas en Leishmania spp. Mediante el rastreo en una base de datos de 3,000 drogas aprobadas por la FDAse obtuvieron siete retinoides usados en medicina. Con estos compuestos y un modelo estructural del transportador TcPAT12 se realizó un análisis de ?molecular docking?. De la simulación computacional de interacción entre TcPAT12 y los retinoides como ligandos, se seleccionó para realizar los ensayos in vitro a la isotretinoína, una droga usada para el tratamiento de acné. Se demostró que esta droga no solo inhibió el transporte de poliaminas sino también el transporte de aminoácidos de la misma familia, denominada TcAAAP. Los valores de IC50 calculados para putrescina, lisina, prolina y una mezcla de 15 aminoácidos se encontraron en el rango 4,6-10,3 μM. La isotretinoína no produjo una inhibición significativa sobre los transportadores no relacionados con los de lafamilia TcAAAP. Este retinoide presentó actividad tripanocida en el estadio tripomastigote, con una IC50 de 130 nM mientras que en epimastigotes laIC50 fue significativamente mayor (30,6 μM). También se estudió si el efecto de la isotretinoína podría deberse a una desestabilización de la membrana plasmática del parásito, pero no se observó ningún cambio en esta estructura. Tampoco la droga afectó la viabilidad de células de mamíferos. En conclusión, estos resultados demuestran que la isotretinoína puede inhibir el transporte de metabolitos esenciales y posee una actividad tripanocida en el rango nM siendo una droga prometedora para el tratamiento de la enfermedad de Chagas.