Microambiente hepático en la infección crónica por el virus de hepatitis C: balance LTh17/LTreg en relación al daño hepático

RÍOS D; FRÍAS S.; VISTARINI C; CALDIROLA MS; GAILLARD, I.; BEZRODNIK, L.; GIADANS C; DE MATTEO, E.; MULLEN E; CASCIATO P; GALDAME O; AMEIGEIRAS B; BRODERSEN C; VALVA, P.; MARIA VICTORIA PRECIADO

Congreso; 36 REUNION CIENTIFICA ANUAL DE LA SOCIEDAD ARGENTINA DE VIROLOGIA; 2016

En la infección crónica por el virus de Hepatitis C (CHC) el sistema inmune participa en la generación del daño hepático; pero el mecanismo de patogénesis subyacente y el papel de las poblaciones de linfocitos T (LT), y el balance de LTreg/LTh17 son aún desconocidos. El objetivo fue explorar el microambiente linfocitario y evaluar la frecuencia de ciertas poblaciones linfocitarias, en hígado y en sangre periférica (SP) para dilucidar el papel del sistema inmune en la patogénesis de la CHCSe incluyeron 27 pacientes adultos no tratados con CHC [52 años (32-72)]. El microambiente hepático se evaluó mediante: 1) la caracterización del infiltrado portal/periportal [LTCD4+, LTCD8+, LTFoxp3+, y LT Tbet+] por inmunohistoquímica en biopsias hepáticas fijadas en formol e incluidas en parafina; y 2) la expresión del ARNm IL10, TGFβ, IL17, IL6, IFNγ and TNFα por RT-qPCR en biopsias en fresco. En SP se determinó la frecuencia de LTCD4+, LTCD8+, LTreg (CD4+/CD25hi/Foxp3+), LTh1 (CD4+/IFNγ+), LTh17 (CD4+/IL17+), y por citometría de flujo tanto en pacientes HCV como en dadores no infectados. Los resultados se evaluaron en relación al daño hepático.Todas las poblaciones linfocitarias evaluadas se observaron en el infiltrado, con predominio de los LTh {LTh [0,72 (0,48-0,85)]>LTc [0,52(0,33-0,75)]>LTreg [0,15 (0,02-0,29)]>LTh1 [0,1371(0,03-0,39)] > LTh17 [0,07 (0,01-0,26)]}. La frecuencia de LTc, LTh17 y la relación LTh17/LTreg correlacionaron con los niveles de transaminasas [(LTc-AST p=0,04; r=0,39), (LTc-ALT p=0,01; r=0,46), (LTh17-AST p=0,0003; r=0,67), (LTh17/LTreg-AST p=0,0006; r=0,65)]. Sin embargo, sólo los LTh17 mostraron asociación con estadios más severos de fibrosis. La frecuencia de LTh, LTc, LTreg, LTh1 y LTh17 en SP no mostró diferencias entre pacientes y dadores, ni se asoció a patrones de daño histológico. La misma no presentó correlación entre los compartimentos (hígado/SP)Los niveles de citoquinas no correlacionaron con la frecuencia de sus células productoras intrap=0,04, respectivamente) e IL10 a estadios menores de fibrosis (p=0,03). Además, la relación TGFβ/IL6 correlacionó con la frecuencia de LTh17 y la relación LTh17/LTreg.La infección crónica por HCV constituiría un proceso inflamatorio localizado, dado que el compartimento periférico no mimetiza el intrahepático. Los LTc y Th1 del infiltrado no demostraron un claro papel en el daño hepático. La elevada frecuencia de LTreg y los niveles de IL10 indicarían que el microambiente hepático es predominantemente regulador. A su vez, mayores niveles de IL10 asociados a menor severidad de fibrosis denotarían su activación que contribuiría a disminuir el daño hepático, principalmente la fibrosis. Por su parte, a pesar del bajo número, los LTh17 contribuyen con la inflamación y fibrosis. En conclusión, el balance entre LTh17/LTreg interviene en la patogenia de CHC y regularía la progresión del daño hepático.