Regulación endógena y farmacológica de la calcineurina de Echinococcus granulosus

NICOLAO MA. CELESTE; CUMINO ANDREA C.

Rosario

Encuentro; XXVI Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Protozoología y Enfermedades Parasitarias; 2013

Sociedad Argentina de Protozoología

Regulación endógena y farmacológica de la calcineurina de Echinococcus granulosus María Celeste Nicolao1,2, Andrea C Cumino.1,2 1 CONICET, 2Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad Nacional de Mar del Plata. Email: celestenicolao@hotmail.com La regulación de la función celular por fosforilación de proteínas es controlada por un equilibrio entre proteína-quinasas y fosfatasas y durante el acoplamiento de señales de calcio, está bajo el control de la calcineurina (CaN-A/B). La CaN es una proteín-fosfatasa (PP2B) dependiente de calcio y calmodulina (CaM) que participa en procesos celulares claves. La activación/inactivación constitutiva de CaN provoca muerte celular por ende su función depende de la homeostasis del calcio. Habiéndose caracterizado funcionalmente a la Eg-CaN en E. granulosus, se analizaron los mecanismos posibles de regulación. La proteína homóloga a CaN, Eg-CHP quien competiría con CaN-B por su sitio de unión a CaN-A, fue identificada determinándose su regulación transcripcional por calcio. Por otro lado, CaM activa directamente a la CaN y la trifluoperazina, con su actividad antagonista de CaM-CaN, regula la actividad PP2B y actúa inhibiendo el crecimiento y desarrollo en diversos sistemas celulares incluido E. granulosus. También fueron caracterizadas estructuralmente y analizada la expresión en protoescólices y metacestodes de la cain/cabina 1 (inhibidor que bloquearía la unión de la CaN-A a sustratos fisiológicos) y cuatro calpaínas típicas (cistin-proteasas prototípicas que reguladas por calcio clivan a inhibidores de la CaN). En células de mamíferos, el clivaje proteolítico C-terminal de la cain/cabina 1 por la calpaína, impide la unión cabin/CaN-A permitiendo la activación de la CaN. Por lo tanto, indirectamente a través de la cain/cabin1 y directamente sobre el dominio de autoinhibicón de la CaN-A, la calpaína en respuesta al aumento de calcio, activa a la CaN. Durante el aumento de [Ca2+]i, un cambio conformacional en el complejo CaNA/B, provocaría desnaturalización del dominio de autoinhibición, la consecuente exposición del sitio activo de la CaN-A y el aumento de la actividad PP2B.