La deleción de Klf4 in vivo produce aumento de proliferación celular en la mucosa bucal y luego de la activación de K-Ras transformación maligna de la lengua.

ABRIGO M.; ALVAREZ R.; PAPARELLA M L; ELISA BAL DE KIER JOFFE; GUTKIND J.S.; RAIMONDI A R

Mar del Plata

Congreso; LVII Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica.; 2012

Sociedad Argentina de Investigación Clínica.

El cáncer de cabeza y cuello, incluyendo el cáncer bucal es el sexto cáncer mas frecuente a nivel mundial y su tasa de sobrevida luego del diagnóstico es menor al 50%, lo cual refleja la necesidad de generar nuevo conocimiento sobre su carcinogénesis. El factor de transcripción Klf4 participa en el control de la proliferación y diferenciación celular, expresándose en tejidos epiteliales y  habiendo sido reportada su ausencia en distintas neoplasias. Nuestro objetivo fue estudiar el rol de Klf4 en el mantenimiento de la homeostasia del epitelio bucal normal y su contribución a la carcinogénesis bucal luego de la activación de K-Ras. Se utilizó un modelo transgénico (K14-CreERTAM /K-rasG12D) específico para cáncer bucal, trabajando con las líneas murinas: K14-CreERTAM, K-rasG12D y Klf4flox-flox. Los ratones fueron genotipados por PCR y a los 30 días de edad se realizó la inducción del sistema con tamoxifeno. Los animales K14-CreERTAM/Klf4-/- (KO-Klf4) no desarrollaron fenotipo evidente luego de 2 y 3 meses de tratamiento. Las lenguas KO-Klf4 revelaron cuadros de acantosis a los dos meses y displasias desde leves a moderadas entre los 4 y 6 meses después del tratamiento. Luego de 9 meses de evolución las lenguas KO no presentaron diferencias respecto de los casos de 6 meses. El índice proliferativo evaluado a través de PCNA (células positivas/células totales) revelo que las lenguas KO-Klf4 difirieron significativamente del resto (K-rasG12D: 0,57±0,03, Klf4 -/- 0,69±0,008, wild type: 0,54±0,01) p<0,001. Previamente hemos reportado que los ratones K14-CreERTAM /K-rasG12D desarrollan papilomas bucales e hiperplasias de lengua y al generar animales triples transgénicos (K14-CreERTAM /K-rasG12D/ Klf4-/-) desarrollaban CIS y carcinomas. Ahora estudiamos por western blot e inmunohistoquímica la expresión de diversos reguladores del ciclo celular, encontrando expresión de ciclina D1, KLF5, aumento de p63 y ausencia de p21 en los carcinomas y papilomas estudiados. El aumento de proliferación descripto en la lenguas KO se suma a la activación de K-Ras en el fenotipo bucal observado en los ratones triples transgénicos. La ablación de Klf4 cooperaria en la transformación, cumpliendo un rol como gen supresor de tumor al afectar la función de p21 y ciclina D1 en el modelo de cáncer bucal estudiado.