Diseño, síntesis y evaluación biológica de análogos del calcitriol con un anillo oxolano en su cadena lateral

MARTÍNEZ DOMINGUEZ, A.; SANTALLA, H.; LOIS, M.; FERRONATO, M.J.; OBIOL, D.J.; GÓMEZ, G.; FALL, Y.; CURINO, A.C.; FACCHINETTI, M.M.

Mar del Plata

Congreso; LX Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC) la Sociedad Argentina de Fisiología (SAFIS); 2015

El 1,25-dihidroxivitamina D3 (calcitriol) presenta acciones antineoplásicas en varios tipos de cáncer pero su utilidad como agente antitumoral es limitada debido a su actividad hipercalcemiante. Se han sintetizado diversos análogos del calcitriol en búsqueda de alguno que demuestre actividad antitumoral sin producir efectos calcémicos. El objetivo de este trabajo es el diseño y síntesis de nuevos análogos del calcitriol con un anillo oxolano en la cadena lateral y su posterior evaluación biológica en ensayos de calcemia y de viabilidad y migración celular, comparando los efectos de los mismos con los ejercidos por el calcitriol. Los análogos AM-27, AM-28, ZG-610, ZG-611, AM-122, AM-123, AM-86, AM-93 se sintetizaron poniendo a punto una ruta sintética que parte como sustrato inicial del Diol de Inhoffen-Lythgoe y que permite obtener intermedios sintéticos clave, dándonos acceso a un abanico de pares de epímeros de análogos del calcitrol con un anillo oxolano en su cadena lateral de una manera rápida, versátil y con buenos rendimientos. Se evaluó la actividad hipercalcemiante de los nuevos análogos utilizando ratones CF1, a los cuales se les administraron intraperitonealmente dosis de 5 µg/kg peso diariamente durante 4 días. Ninguno de los análogos generó hipercalcemia a la dosis ensayada (ANOVA, p>0,05). Se observó una disminución de la viabilidad celular de la línea HCT116 (carcinoma colorrectal) con AM-86 (ANOVA, p