El coactivador de receptores nucleares RAC3 es regulado positivamente por señales involucradas en la proliferación celular

ALVARADO C; RUBIO M F; COLÓ GERGINA P; MICENMACHER S; RUIZ GRECCO M; ESCARIS CECILIA; COSTAS M. A.

Mar del Plata, Buenos Aires

Congreso; SAIC; 2008

RAC3 se encuentra sobreexpresado en diversos tumores contribuyendo a su desarrollo por distintos mecanismos que involucran una acción anti-apoptótica y proliferativa. En cuanto a su sobreexpresión, no en todos los casos se debe a amplificación génica y sería importante dilucidar qué mecanismos controlan sus niveles. La rapamicina es un inmunosupresor que demostró tener acción antitumoral. inhibiendo la vía mTOR (involucrada en el crecimiento y proliferación). Demostramos que células HEK293 estimuladas con TNF-a aumentan los niveles de RAC3 y que la inhibición de la vía AKT/mTOR disminuye su actividad antiapoptótica. Se quiso determinar si ésta y otras cascadas de señales disparadas por citoquinas inflamatorias podrían también participar en el control de la expresión de RAC3. En este trabajo observamos que el aumento en los niveles de RAC3 en células HEK293 por estímulo con TNF-a fue inhibido significativamente tanto por la inhibición de la vía p38 con SB202190 20uM, como por Rapamicina 100nM y por Sulfazalacina 250uM (inhibidor de NF-kB); mientras que el bloqueo de la vía AKT con Wortmannin no tuvo efecto. La participación de NF-kB se confirmó además por transfección con un vector de expresión de la subunidad RelA de NF-kB produciéndose un aumento significativo del 60±8% respecto de células transfectadas con vector vacío, mientras que en células estimuladas con TNF-a la transfección con IkBss (mutante superrepresor de NF-bB) bloquea totalmente la acción estimulatoria de la citoquina. Por otro lado células de tumor de mama T47D que expresan normalmente altos niveles de RAC3 fueron tratadas con Rapamicina 50nM por 96hs observándose una disminución de RAC3 del 30±10% con respecto a las sin tratar. La expresión de RAC3 es regulada positivamente por NF-bB e involucra al menos las vías mTOR y p38. Los Resultados obtenidos sugieren que sería factible el desarrollo de inhibidores farmacológicos de la expresión RAC3 que podría contribuir en la terapia antitumoral.a aumentan los niveles de RAC3 y que la inhibición de la vía AKT/mTOR disminuye su actividad antiapoptótica. Se quiso determinar si ésta y otras cascadas de señales disparadas por citoquinas inflamatorias podrían también participar en el control de la expresión de RAC3. En este trabajo observamos que el aumento en los niveles de RAC3 en células HEK293 por estímulo con TNF-a fue inhibido significativamente tanto por la inhibición de la vía p38 con SB202190 20uM, como por Rapamicina 100nM y por Sulfazalacina 250uM (inhibidor de NF-kB); mientras que el bloqueo de la vía AKT con Wortmannin no tuvo efecto. La participación de NF-kB se confirmó además por transfección con un vector de expresión de la subunidad RelA de NF-kB produciéndose un aumento significativo del 60±8% respecto de células transfectadas con vector vacío, mientras que en células estimuladas con TNF-a la transfección con IkBss (mutante superrepresor de NF-bB) bloquea totalmente la acción estimulatoria de la citoquina. Por otro lado células de tumor de mama T47D que expresan normalmente altos niveles de RAC3 fueron tratadas con Rapamicina 50nM por 96hs observándose una disminución de RAC3 del 30±10% con respecto a las sin tratar. La expresión de RAC3 es regulada positivamente por NF-bB e involucra al menos las vías mTOR y p38. Los Resultados obtenidos sugieren que sería factible el desarrollo de inhibidores farmacológicos de la expresión RAC3 que podría contribuir en la terapia antitumoral.a fue inhibido significativamente tanto por la inhibición de la vía p38 con SB202190 20uM, como por Rapamicina 100nM y por Sulfazalacina 250uM (inhibidor de NF-kB); mientras que el bloqueo de la vía AKT con Wortmannin no tuvo efecto. La participación de NF-kB se confirmó además por transfección con un vector de expresión de la subunidad RelA de NF-kB produciéndose un aumento significativo del 60±8% respecto de células transfectadas con vector vacío, mientras que en células estimuladas con TNF-a la transfección con IkBss (mutante superrepresor de NF-bB) bloquea totalmente la acción estimulatoria de la citoquina. Por otro lado células de tumor de mama T47D que expresan normalmente altos niveles de RAC3 fueron tratadas con Rapamicina 50nM por 96hs observándose una disminución de RAC3 del 30±10% con respecto a las sin tratar. La expresión de RAC3 es regulada positivamente por NF-bB e involucra al menos las vías mTOR y p38. Los Resultados obtenidos sugieren que sería factible el desarrollo de inhibidores farmacológicos de la expresión RAC3 que podría contribuir en la terapia antitumoral.kB); mientras que el bloqueo de la vía AKT con Wortmannin no tuvo efecto. La participación de NF-kB se confirmó además por transfección con un vector de expresión de la subunidad RelA de NF-kB produciéndose un aumento significativo del 60±8% respecto de células transfectadas con vector vacío, mientras que en células estimuladas con TNF-a la transfección con IkBss (mutante superrepresor de NF-bB) bloquea totalmente la acción estimulatoria de la citoquina. Por otro lado células de tumor de mama T47D que expresan normalmente altos niveles de RAC3 fueron tratadas con Rapamicina 50nM por 96hs observándose una disminución de RAC3 del 30±10% con respecto a las sin tratar. La expresión de RAC3 es regulada positivamente por NF-bB e involucra al menos las vías mTOR y p38. Los Resultados obtenidos sugieren que sería factible el desarrollo de inhibidores farmacológicos de la expresión RAC3 que podría contribuir en la terapia antitumoral.kB se confirmó además por transfección con un vector de expresión de la subunidad RelA de NF-kB produciéndose un aumento significativo del 60±8% respecto de células transfectadas con vector vacío, mientras que en células estimuladas con TNF-a la transfección con IkBss (mutante superrepresor de NF-bB) bloquea totalmente la acción estimulatoria de la citoquina. Por otro lado células de tumor de mama T47D que expresan normalmente altos niveles de RAC3 fueron tratadas con Rapamicina 50nM por 96hs observándose una disminución de RAC3 del 30±10% con respecto a las sin tratar. La expresión de RAC3 es regulada positivamente por NF-bB e involucra al menos las vías mTOR y p38. Los Resultados obtenidos sugieren que sería factible el desarrollo de inhibidores farmacológicos de la expresión RAC3 que podría contribuir en la terapia antitumoral.kB produciéndose un aumento significativo del 60±8% respecto de células transfectadas con vector vacío, mientras que en células estimuladas con TNF-a la transfección con IkBss (mutante superrepresor de NF-bB) bloquea totalmente la acción estimulatoria de la citoquina. Por otro lado células de tumor de mama T47D que expresan normalmente altos niveles de RAC3 fueron tratadas con Rapamicina 50nM por 96hs observándose una disminución de RAC3 del 30±10% con respecto a las sin tratar. La expresión de RAC3 es regulada positivamente por NF-bB e involucra al menos las vías mTOR y p38. Los Resultados obtenidos sugieren que sería factible el desarrollo de inhibidores farmacológicos de la expresión RAC3 que podría contribuir en la terapia antitumoral.a la transfección con IkBss (mutante superrepresor de NF-bB) bloquea totalmente la acción estimulatoria de la citoquina. Por otro lado células de tumor de mama T47D que expresan normalmente altos niveles de RAC3 fueron tratadas con Rapamicina 50nM por 96hs observándose una disminución de RAC3 del 30±10% con respecto a las sin tratar. La expresión de RAC3 es regulada positivamente por NF-bB e involucra al menos las vías mTOR y p38. Los Resultados obtenidos sugieren que sería factible el desarrollo de inhibidores farmacológicos de la expresión RAC3 que podría contribuir en la terapia antitumoral.bB) bloquea totalmente la acción estimulatoria de la citoquina. Por otro lado células de tumor de mama T47D que expresan normalmente altos niveles de RAC3 fueron tratadas con Rapamicina 50nM por 96hs observándose una disminución de RAC3 del 30±10% con respecto a las sin tratar. La expresión de RAC3 es regulada positivamente por NF-bB e involucra al menos las vías mTOR y p38. Los Resultados obtenidos sugieren que sería factible el desarrollo de inhibidores farmacológicos de la expresión RAC3 que podría contribuir en la terapia antitumoral.bB e involucra al menos las vías mTOR y p38. Los Resultados obtenidos sugieren que sería factible el desarrollo de inhibidores farmacológicos de la expresión RAC3 que podría contribuir en la terapia antitumoral.