Rol de los receptores AT1 en un modelo animal de esquizofrenia

BASMADJIAN M; OCCHIEPO V; MARCHESE NA; CASARSA BS; BAIARDI, G; BREGONZIO C

Córdoba

Congreso; XLVIII Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Farmacologia Experimental; 2015

La esquizofrenia es una enfermedad caracterizada por un abanico de síntomas dentro de losque se incluyen los síntomas positivos (delirios y alucinaciones), negativos (anhedonia, falta deinteracción social y motivación) y disfunciones cognitivas (déficit de atención y alteración en lamemoria de trabajo). En roedores, la administración repetida de anfetamina (ANF) producesensibilización y es utilizada como modelo de esquizofrenia, debido a que recrea los síntomaspositivos descriptos en pacientes esquizofrénicos como consecuencia de cambiosneuroadaptativos perdurables en el tiempo en varios sistemas de neurotransmisión, entre losque se destaca el sistema dopaminérgico. Además, recrea algunos aspectos de los síntomasnegativos y de las disfunciones cognitivas. El neuropéptido Angiotensina II (Ang II) actúa comomodulador de la neurotransmisión dopaminérgica, glutamatérgica y gabaérgica entre otras através de receptores AT1. Resultados previos de nuestro laboratorio mostraron un rol clave delos receptores AT1 de Ang II en el desarrollo y expresión de la sensibilización conductual yneuroquímica a ANF en un modelo de dos inyecciones. Por otro lado, también observamos quela exposición repetida a ANF modifica la funcionalidad de los receptores AT1 de formaduradera, generando cambios conductuales y bioquímicos. Basándonos en estas evidenciasnos propusimos evaluar la participación de los receptores AT1 en los cambiosneuroadaptativos producidos por la exposición repetida a ANF analizando la respuesta a losefectos psicoestimulantes de ANF en la locomoción y las alteraciones en la memoria detrabajo. Se utilizaron ratas Wistar macho (250‐320g), pretratadas con bloqueante de los R‐AT1‐candesartan‐ (3mg/kg v.o)/vehículo por 10 días e inyectadas con ANF (2.5mg/kg i.p)/salina deldía 6 al 10. A los 21 días posteriores, se realizaron los test de actividad locomotora y holeboard. Los datos se analizaron con ANOVA de dos vías, seguidos por el test de Bonferroni paraactividad locomotora y ANOVA de una vía, seguido del test de Bonferroni para hole board. Losresultados obtenidos indican que la exposición repetida a ANF induce un aumento en laactividad locomotora en respuesta a una dosis challenge de ANF (0,5 mg/kg, i.p.), poniendo demanifiesto la expresión de la sensibilización conductual. Por otro lado, el pretratamiento concandesartan es capaz de atenuar significativamente dicha respuesta. A su vez, la exposiciónprevia a ANF es capaz de impedir el deterioro en la memoria de trabajo producida por laadministración de Ang II icv. mientras que el pretratamiento con candesartán previeve estarespuesta en los animales que posteriormente reciben ANF. Estos resultados evidencian el rolcentral de los receptores AT1 en las respuestas neuroadaptativas que subyacen a lasensibilización locomotora y las alteraciones en la memoria de trabajo inducidas por laexposición repetida a ANF.