La sensibilización inducida por cocaína está asociada a una disminución de la vía de WNT/b-catenina en estriado dorsal

CUESTA, SANTIAGO; FUNES, ALEJANDRINA; ROSSO, SILVANA B; PACCHIONI, ALEJANDRA M

Rosario, Santa Fe

Jornada; VIII Jornadas de Ciencia y Tecnología; 2014

. Secretaria de Ciencia y Tecnologia de la Universidad Nacional de Rosario

Los factores de crecimiento Wnt son proteínas de secreción ricas en cisteínas. La interacción de los factores Wnt con su receptor Frizzled, da lugar a la activación de Dishevelled (DVL, el primer efector intracelular) que consecuentemente, activa una de 3 vías: canónica o Wnt/beta-catenina, celular planar y del Calcio. En el caso de la vía canónica la activación de DVL da lugar a la inhibición de GSK3beta y a la estabilización de beta-catenina. Permitiéndole a beta-catenina ingresar al núcleo y actuar como factor de transcripción. La importancia de las vías del Wnt durante el desarrollo embrionario del cerebro ha sido ampliamente descripta, aunque poco se sabe sobre su función en el cerebro adulto. En la última década, ha sido demostrado que Wnt tendría un rol neuroprotector en enfermedades neuropsiquiátricas como Alzheimer y esquizofrenia. Si bien esta última es una patología que afecta al sistema dopaminérgico mesocorticolímbico al igual que la adicción a drogas, poco se conocía sobre el rol de los factores Wnt en las modificaciones a largo plazo que producen las drogas de abuso y que dan lugar a la adicción. Por todo esto, nuestro objetivo principal es investigar si la vía Wnt/catenina es necesaria para observar los cambios conductuales que producen el uso repetido de cocaína y que dan lugar a la adicción. Para ello, utilizamos un modelo animal denominado sensibilización a psicoestimulantes. Resultados aún no publicados de nuestro laboratorio indicarían que la vía canónica de Wnt participa diferencialmente en la sensibilización a cocaína. Por ejemplo, durante el desarrollo de la sensibilización sería indispensable la inhibición de esta vía en Corteza Prefrontal; mientras que, durante la expresión sería necesaria su activación en Núcleo Accumbens. Para continuar avanzando en nuestro objetivo también investigamos si cambios en la vía canónica dentro del Estriado Dorsal (ED) tienen un rol significativo en la sensibilización inducida por cocaína. Para ello, ratas Wistar adultas recibieron una inyección diaria de cocaína durante 7 días, y fueron testeados en su respuesta motora a cocaína en los días 1 y 7. Otro grupo fue también testeado en el día 28, esto es luego de 21 días de abstinencia. La sensibilización conductual se define como el aumento en la respuesta motora que se observa al comparar la respuesta en el día 7 o 28 con el día 1. Todos los animales fueron sacrificados 24hs después del día 7 o 28; y sus cerebros extraídos y disecados. Para evaluar la actividad de la vía canónica se midieron los niveles de beta-catenina, y la actividad de GSK3beta en homogenados totales de ED extraídos de los animales tratados. Nuestros resultados indicarían que cuando los animales muestran conductualmente el desarrollo (día 7) o la expresión (día 28) de la sensibilización a cocaína se produce una disminución en la actividad de la vía Wnt/beta-catenina en ED. Sin embargo, cuando se inhibe farmacológicamente la vía en el ED no se induce sensibilización conductual a cocaína. Por otro lado es interesante notar que, luego de 21 días de abstinencia la actividad de la vía esta incrementada en el ED. En resumen, nuestros datos mostrarían que los cambios a largo plazo que cocaína induce en la vía Wnt/beta-catenina en ED son necesarios pero no suficientes para que se observe conductualmente la sensibilización a cocaína. En otras palabras, en conjunto estos resultados sugerirían que los cambios que cocaína induce en la vía canónica formarían parte de las adaptaciones a largo plazo que originan la adicción a drogas.