Rol del ErbB-2 nuclear en cáncer de mama triple negativo

CHERVO MF; IZZO F; VENTURUTTI L; CHIAUZZI VA; DE MARTINO M; GOMEZ POVIÑA JC; PROIETTI CJ; GUZMÁN P; ROA JC; CHARREAU EH; SCHILLACI R; CORDO RUSSO RI; ELIZALDE PV

Mar del Plata, Buenos Aires

Congreso; LV Reunión Anual de Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC); 2015

SAIC

El cáncer de mama triple negativo (CMTN) es un subtipo de cáncer de mama (CM) de mal pronóstico caracterizado por no presentar niveles clínicamente detectables de los receptores de estrógeno y progesterona, y por carecer de sobreexpresión o amplificación génica de ErbB-2. El receptor tirosina quinasa ErbB-2/HER2 posee un rol clave en CM. Notablemente, el ErbB-2 de membrana es capaz de migrar al núcleo celular donde actúa como factor de transcripción (FT). Nuestro grupo demostró que el ErbB-2 nuclear (NErbB-2) actúa también como coactivador del FT Stat3 promoviendo el crecimiento del CM. En este trabajo exploramos, mediante inmunofluorescencia (IF) y microscopia confocal, la presencia de NErbB-2 en CMTN observando niveles elevados de NErbB-2 en las líneas MDA-MB-468, MDA-MB-231 y MDA-MB-453, como así también en muestras de pacientes. Además, hallamos localización nuclear de Stat3 en líneas de CMTN y, sorprendentemente, encontramos una importante localización nuclear entre ErbB-2 y Stat3. A fin de evaluar el rol del NErbB-2 en la proliferación del CMTN, las células fueron transfectadas con una mutante de ErbB-2 humano (hErbB-2-deltaNLS), la cual es incapaz de migrar al núcleo y actúa como un inhibidor dominante negativo de la translocación nuclear de ErbB-2 endógeno. Observamos que la mutante hErbB-2-deltaNLS inhibió la localización nuclear de ErbB-2 en las células de CMTN y además suprimió la proliferación de las mismas, demostrando el rol central del NErbB-2 en la proliferación del CMTN. El significado clínico de la presencia nuclear de ErbB-2 fue evaluado por IF en microarreglos tisulares provenientes de una cohorte de 266 carcinomas invasivos primarios, dentro de los cuales 51 casos (23%) eran CMTN. El análisis de Kaplan-Meier demostró que la presencia nuclear de ErbB-2 es un marcador de mal pronóstico en pacientes con CMTN (p=0.045). Nuestros hallazgos revelan por primera vez la presencia y función del NErbB-2 en CMTN, proponiéndolo como un nuevo blanco terapéutico.