IBYME   02675
INSTITUTO DE BIOLOGIA Y MEDICINA EXPERIMENTAL
Unidad Ejecutora - UE
congresos y reuniones científicas
Título:
EL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA INDUCE LA EXPRESIÓN DE MUCINA 4 CONFIRIENDO RESISTENCIA AL TRASTUZUMAB EN CÁNCER DE MAMA ERBB2 POSITIVO
Autor/es:
MERCOGLIANO, MARÍA FLORENCIA; DE MARTINO, MARÍA; VENTURUTTI, LEANDRO; RIVAS, MARTÍN ALFREDO; INURRIGARRO, GLORIA; FRAHM, ISABEL; IZZO, FRANCO; PROIETTI, CECILIA JAZMÍN; ELIZALDE, PATRICIA VIRGINIA; SCHILLACI, ROXANA
Lugar:
Mar del Plata
Reunión:
Congreso; LIX Reunión Científica anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2014
Resumen:
ErbB2 está
sobreexpresado en ~20% de los cánceres
de mama (CM)
y se asocia con mal pronóstico. Los pacientes
se tratan
con el anticuerpo (Ac) monoclonal anti ErbB2, trastuzumab
(T), pero
sólo el 26-50% de ellos responden. El factor
de necrosis
tumoral α (TNF) es una citoquina pleiotrópica en
CM.
Demostramos que el TNF transactiva al ErbB2 y genera
resistencia
in vitro al T en células de CM ErbB2 positivas. Aquí
exploramos
la participación del TNF en la resistencia in vivo al
T en CM y el
mecanismo por el cual ésta se produce. Usamos
las líneas
celulares JIMT-1 y KPL-4 (resistentes intrínsecas al
T) y los
multiclones C2 (control) y T2 (que sobreexpresa TNF)
generados en
nuestro laboratorio a partir de la línea BT-474 sensible
al T. La
proliferación de C2 fue inhibida luego de 48h con T
(p<0,05
vs. control) pero no se modificó en T2. Los xenoinjertos
de T2 en
ratones nude tratados con T (5mg/kg) continuaron su
crecimiento,
en cambio C2 regresionó por completo luego de 3
inyecciones
de T. En los tumores resistentes JIMT-1 y KPL-4 solo
la
combinación del Ac bloqueante de TNF, etanercept (E) junto
con T
redujeron el crecimiento tumoral (54,1%, p<0,05 y 72,98%,
p<0,01,
respectivamente) comparados con los grupos IgG, T o
E. Como los estudios
histopatológicos del T2 mostraron focos
de
mucinosis, evaluamos la expresión de mucina 4 (MUC), que
enmascara al
ErbB2. Observamos un aumento de MUC en T2
respecto de
C2 (p<0,05), dependiente de la activación de NF-kB
(Western
Blot). El bloqueo del TNF produjo una baja de MUC en
JIMT-1 in
vivo e in vitro. Por citometría de flujo comprobamos
una menor
unión del T a T2, que se revirtió al bloquear MUC con
ARN de
interferencia. El bloqueo de TNF en líneas resistentes
aumentó la
unión del T. Estos resultados indican que TNF es
un factor de
resistencia al T a través de MUC, y podrían usarse
como
biomarcadores de resistencia a T. Más aun el bloqueo
de TNF
sumado a T podría ser una terapia prometedora para
pacientes
resistentes a T.