IDIM   12530
INSTITUTO DE INVESTIGACIONES MEDICAS
Unidad Ejecutora - UE
congresos y reuniones científicas
Título:
Acción del valproico (VPA) sobre la expresión de TRH diencefalica en la rata SHR: regulación epigenetica?
Autor/es:
LANDA, MARIA SILVINA; SCHUMAN, MARIANO LUIS; PERES DIAZ, LUDMILA S; GARCÍA SILVIA INES; PIROLA, CARLOS JOSE
Lugar:
SM de Tucuman
Reunión:
Congreso; XXII Congreso Argentino de Hipertensión Arterial Sociedad Argentina de Hipoertension Arterial; 2015
Institución organizadora:
Sociedad Argentina de Hipertension Arterial
Resumen:
Acción del Acido Valproico sobre la expresión de TRH
diencefalica en la rata SHR: regulación epigenética?
MS Landa1,2, LS Peres Diaz1,
ML Schuman1, SI García1 y CJ Pirola2.
Laboratorio de Cardiologia
Molecular 1 y Departamento de Genética y Biología Molecular de
Enfermedades Complejas 2, Instituto de Investigaciones Médicas A.
Lanari, Fac Medicina, UBA, IDIM-CONICET.
La TRH se distribuye
ampliamente en todo el sistema nervioso central. Su
presencia en ciertos núcleos encefálicos que intervienen en la regulación
cardiovascular, sugiriere su participación en la modulación de la función de
este sistema. En la rata normal la sobreexpresión central de TRH periventricular
conduce una elevación de la presión arterial sistólica (PAS) que es reversible
por un tratamiento antisense específico. Este
tratamiento antisense, aplicado a las SHR, que poseen una elevación de
la actividad de la TRH
diencefálica (TRHd) basal, normaliza la PAS en forma dosis dependiente. Si bien
son conocidos muchos de los mecanismos clásicos de regulación de la expresión
de TRH, aún no se ha explorado la participación de mecanismos epigenéticos, como
la acetilación de histonas o metilación del DNA, permitiendo que la cadena de
DNA se encuentre más abierta o cerrada generando mayor o menor disponibilidad a
la unión de factores de transcripción. Además de su conocida acción como antiepiléptico,
el ácido valproico (VPA) actúa como inhibidor de las enzimas acetilasa de
histonas (HDAC) con implicancias en la regulación de la expresión de genes. Teniendo
en cuenta que la SHR presenta una hiperactivación del sistema TRHd, decidimos
evaluar si el tratamiento con VPA era capaz de alterar la expresión de TRH en este
modelo. Se utilizaron machos SHR y WKY adultos
a los que se les administró valproato de magnesio en el alimento (700mg/kg) durante 10 semanas o dieta
estándar (n=6 por grupo). Se registró el peso corporal y la PA (método
plestimográfico CODA System) semanalmente hasta el sacrificio. Se extrajo RNA
de diencéfalo y se realizó una retrotranscripción para evaluar la expresión de
genes mediante PCR en tiempo real. Se utilizó HPRT como control de carga. Los
resultados se expresan como media ± ES, ANOVA, (Fisher). Durante el desarrollo
del protocolo no se observaron cambios en el consumo de alimento y peso
corporal, y los animales conservaron un estado saludable. El dosaje de VPA en
suero confirmó que las ratas tratadas presentaron niveles detectables de
VPA respecto a las controles. El VPA disminuyó los niveles de PAS en las ratas
SHR-VPA vs las SHR-C (220.2±3.3 vs 208.4±3.5 mmHg, n=6, p<0.05) sin generar
cambios en los niveles de PAS en las ratas WKY. De acuerdo a nuestra hipótesis
el tratamiento con VPA generó una disminución en la expresión de TRHd en las
ratas SHR-VPA respecto a las ratas SHR-C (0.061±0.007 vs 0.023±0.008, TRH/HPRT-ua,
n=6, p<0.05), sin cambios en la expresión de TRH en las WKY.
De esta manera podemos sugerir
que el VPA a través de su capacidad para inhibir HDAC como mecanismo de
regulación génica, disminuye la expresión de TRHd la que induciría una
disminución en los valores de PAS.